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| 商品名： | ストックリン錠200mg ストックリン錠600mg |
|---|---|
| 一般名： | エファビレンツ |
| 略称： | ＥＦＶ |
ここで提供している添付文書情報は、2011年4月25日現在の各医薬品の添付文書を基に作成したものです。書式等については、実際の添付文書と異なるところがあります。添付文書情報は随時更新されます。ご使用の際は、必ず最新の添付文書をご覧下さい。
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抗ウイルス化学療法剤
STOCRIN Tablets-200mg,600mg
エファビレンツ錠
2011年3月改訂（第7版）
| 200mg | 600mg | |
|---|---|---|
| 承認番号 | 22100AMX00490000 | 22000AMX01554000 |
| 薬価収載 | 2009年9月 | 2008年6月 |
| 販売開始 | 2009年11月 | 2008年6月 |
| 販売名 | ストックリン®錠200mg | ストックリン®錠600mg | |
|---|---|---|---|
| 剤形・色調 | 円形、フィルムコーティング錠、黄色 | 長円形、フィルムコーティング錠、黄色 | |
| 有効成分の名称 | エファビレンツ | ||
| 含量 | 200mg | 600mg | |
| 添加物 | クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖水和物、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、酸化チタン、マクロゴール400、黄色三二酸化鉄、カルナウバロウ | ||
| 外形 | 表面 |  直径：11.1mm |
 長径：19mm、短径：9.5mm |
| 裏面 |  |
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| 側面 |  厚さ：4.3mm |
 厚さ：7.5mm |
|
| 識別コード | 223 | 225 | |
HIV-1感染症
通常、成人にはエファビレンツとして600mgを1日1回経口投与する。本剤は、食事の有無にかかわらず投与できる。なお、投与に際しては必ず他の抗HIV薬と併用すること。
本剤は、チトクロームP450 3A4（CYP3A4）酵素誘導剤である。CYP3A4の基質である他の化合物は、本剤と併用して投与すると血漿中濃度が低下することがある。
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
|
これらの薬剤の代謝が抑制され、重篤な又は生命に危険を及ぼすような事象（不整脈、持続的な鎮静、呼吸抑制）が起こる可能性がある。 | CYP3A4に対する競合による。 |
|
ボリコナゾールとの併用により、ボリコナゾールのAUC及びCmaxがそれぞれ77％及び61％減少し、本剤のAUC及びCmaxがそれぞれ44％及び38％増加した。 | 機序不明 |
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| インジナビル | インジナビル（800mg、8時間ごと）と本剤を併用して投与した場合、酵素誘導の結果としてインジナビルのAUC及びCmaxがそれぞれ約31％及び16％減少した。 | 本剤のCYP3A4誘導作用により、インジナビルの代謝が促進されるおそれがある。 |
| リトナビル | 非感染ボランティアにおいて本剤600mg（1日1回、就寝時投与）とリトナビル500mg（12時間ごと投与）について試験を行ったとき、併用の忍容性は良好ではなく、高頻度の臨床的有害事象（例：めまい、嘔気、異常感覚）及び臨床検査値異常（肝酵素上昇）が認められた。本剤をリトナビルと併用する場合は肝酵素のモニタリングが推奨される。 | 機序不明 |
| サキナビル | サキナビル（1,200mg1日3回、ソフトゲル製剤）と本剤を併用した場合、サキナビルのAUC及びCmaxがそれぞれ62％及び45～50％減少したとの報告がある。併用するプロテアーゼ阻害剤がサキナビルのみの場合は本剤の使用は推奨されない。 | 機序不明 |
| ホスアンプレナビル | ホスアンプレナビル1,400mg及びリトナビル200mgの1日1回投与と本剤600mg1日1回を併用した場合、アンプレナビルのAUCが13％、Cminが36％低下したが、リトナビルを300mgに増量すると、アンプレナビルの血中濃度は維持された。また、ホスアンプレナビル700mg及びリトナビル100mgの1日2回投与と本剤600mg1日1回を併用した場合、アンプレナビルの血中濃度に著しい変化はなかった。 | 本剤のCYP3A4誘導作用により、アンプレナビルの代謝が促進される。 |
| アタザナビル | 本剤600mgとアタザナビルとの併用により、アタザナビルの曝露量が減少した。本剤をアタザナビルと併用する際には、さらに低用量のリトナビルを併用するとともに、アタザナビルの用量調節が必要である。 HIV治療歴のない患者に本剤を併用投与する場合、アタザナビル300mg、リトナビル100mg、本剤600mgを1日1回投与することが推奨される。HIV治療歴のある患者におけるアタザナビル及び本剤の推奨用量は確立していない。 |
機序不明 |
| マラビロク | 本剤（600mg経口1日1回）とマラビロク（100mg経口1日2回）を併用した場合、マラビロク単剤投与と比較して、マラビロクのAUC及びCmaxはそれぞれ45％及び51％減少した。 本剤とマラビロクを含む併用についてはマラビロクの添付文書を参照すること。 |
本剤のCYP3A4誘導作用によりマラビロクの代謝が促進されるおそれがある。 |
| リファンピシン類 | 非感染ボランティア12例ではリファンピシンにより本剤のAUCが26％、Cmaxが20％減少した。リファンピシンと併用投与する場合、本剤の投与量を800mg／日に増加すること。本剤とリファンピシンを併用投与する場合、リファンピシンの用量調節は推奨されない。非感染のボランティアに対する臨床試験において、本剤はリファブチンのCmax及びAUCをそれぞれ32％及び38％低下させた。 | 機序不明 |
| クラリスロマイシン | 本剤400mg1日1回とクラリスロマイシン500mg12時間ごと1週間併用した場合、本剤がクラリスロマイシンの薬物動態に対して有意な影響を及ぼした。本剤と併用した場合に、クラリスロマイシンのAUC及びCmaxがそれぞれ39％及び26％減少する一方で、クラリスロマイシン水酸化代謝物のAUC及びCmaxがそれぞれ34％及び49％増加した。このようなクラリスロマイシンの血漿中濃度の変化の臨床上の意義は不明である。非感染ボランティアの46％で本剤とクラリスロマイシンを投与中に発疹が発現した。本剤はクラリスロマイシンと併用投与した場合には用量調節は推奨されない。クラリスロマイシンの代替薬を考慮すること。 | 機序不明 |
| 経口避妊薬 | 本剤（600mg1日1回）と経口避妊薬（エチニルエストラジオール0.035mg／ノルゲスチメート0.25mg1日1回）を14日間併用した場合、本剤はエチニルエストラジオールの血漿中濃度に影響を与えなかったが、ノルゲスチメートの活性代謝物であるノルエルゲストロミン及びレボノルゲストレルのAUCはそれぞれ64％及び83％減少した。これらの作用の臨床上の意義は不明である。一方、本剤の血漿中濃度への影響は認められなかった。本剤と経口避妊薬の併用による相互作用の可能性は十分に検討されていない。経口避妊薬に加えて信頼できる防御的避妊法（コンドーム）を用いること。 | 機序不明 |
| セイヨウオトギリソウ （St.John's Wort、 セント・ジョーンズ・ワート） 含有食品 |
本剤の血中濃度が低下し、抗ウイルス作用の欠如及び本剤又は他の非ヌクレオシド系逆転写阻害剤の耐性化が起こるおそれがあるので、本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないよう注意すること。 | セイヨウオトギリソウにより誘導された肝薬物代謝酵素（CYP3A4）が本剤の代謝を促進し、クリアランスを上昇させるためと考えられている。 |
| アトルバスタチン | 非感染ボランティアにおいて、本剤（600mg経口1日1回）とアトルバスタチン（10mg経口1日1回）を併用した場合、アトルバスタチン単剤投与と比較して、定常状態におけるアトルバスタチン及びその由来物質のAUC及びCmaxを減少させた（アトルバスタチン：43％及び12％、2-ヒドロキシアトルバスタチン：35％及び13％、4-ヒドロキシアトルバスタチン：4％及び47％、総HMG-CoA還元酵素阻害活性物質：34％及び20％）。 | 機序不明 |
| プラバスタチン | 非感染ボランティアにおいて、本剤（600mg経口1日1回）とプラバスタチン（40mg経口1日1回）を併用した場合、プラバスタチン単剤投与と比較して、定常状態におけるプラバスタチンのAUC及びCmaxが40％及び18％減少した。 | 機序不明 |
| シンバスタチン | 非感染ボランティアにおいて、本剤（600mg経口1日1回）とシンバスタチン（40mg経口1日1回）を併用した場合、シンバスタチン単剤投与と比較して、定常状態におけるシンバスタチン及びその由来物質のAUC及びCmaxを減少させた（シンバスタチン：69％及び76％、シンバスタチンのオープンアシド体：58％及び51％、HMG-CoA還元酵素阻害活性物質：60％及び62％、総HMG-CoA還元酵素阻害物質：60％及び70％）。 | 本剤のCYP3A4誘導作用により、シンバスタチンの代謝が促進されるおそれがある。 |
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非感染ボランティアにおいて、本剤（600mg経口1日1回）とカルバマゼピン（400mg1日1回）を併用した場合、定常状態におけるカルバマゼピンのAUC、Cmax、Cminはそれぞれ27％、20％、35％減少し、本剤のAUC、Cmax、Cminはそれぞれ36％、21％、47％減少した。定常状態における活性型カルバマゼピンエポキシド代謝物のAUC、Cmax、Cminは変化がなかった。カルバマゼピンの血漿中濃度は定期的にモニタリングすべきである。 フェニトイン、フェノバルビタール、あるいはチトクロームP450で代謝される他の抗痙攣薬との相互作用についてのデータは得られていない。本剤がこれらの薬剤と併用して投与される場合、各薬剤の血漿中濃度を増加あるいは減少させる可能性があるので、血漿中濃度を定期的にモニタリングすべきである。 |
機序不明 |
| イトラコナゾール | 非感染ボランティアにおいて、本剤（600mg経口1日1回）とイトラコナゾール（200mg経口12時間ごと）を併用した場合、イトラコナゾール単剤投与と比較して、定常状態におけるイトラコナゾールのAUC、Cmax及びCminはそれぞれ39％、37％及び44％減少し、ヒドロキシイトラコナゾールのAUC、Cmax及びCminはそれぞれ37％、35％及び43％減少した。 | 機序不明 |
| ジルチアゼム | 非感染ボランティアにおいて、本剤（600mg経口1日1回）とジルチアゼム（240mg経口1日1回）を併用した場合、ジルチアゼム単剤投与と比較して、定常状態におけるジルチアゼムのAUC、Cmax及びCminはそれぞれ69％、60％及び63％減少し、デスアセチルジルチアゼムのAUC、Cmax及びCminは75％、64％及び62％減少し、N-モノデスメチルジルチアゼムのAUC、Cmax及びCminは37％、28％及び37％減少した。 | 機序不明 |
本剤は、2,000例以上の患者で試験が行われており、臨床試験では一般的に忍容性は良好であった。比較対照臨床試験にてプロテアーゼ阻害剤もしくはヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤との併用により本剤1日600mgを投与された患者の413例において、高頻度で報告された薬剤投与と関連のある重症度が中等度以上の有害事象は、斑状丘疹性皮疹・紅斑を含む発疹（13.1％）、嘔気（10.4％）、めまい（9.2％）、下痢（6.8％）、頭痛（6.3％）、不眠（6.1％）、疲労（5.6％）及び集中力障害（5.3％）であった。対照群では嘔気が更に高い頻度で報告されており、下痢の報告頻度は同程度であった。本剤に関連した最も注意すべき有害事象は、発疹及び精神神経系症状である。
総症例1,703例中924例（54.3％）に、2,114件の副作用が認められた。主なものは、高脂血症174例（10.2％）、浮動性めまい154例（9.0％）、発疹115例（6.8％）、肝機能異常86例（5.1％）、γ-GTP増加85例（5.0％）、血中トリグリセリド増加71例（4.2％）、不眠症63例（3.7％）、肝障害62例（3.6％）、薬疹55例（3.2％）、高トリグリセリド血症50例（2.9％）、貧血42例（2.5％）、悪心41例（2.4％）、感覚鈍麻35例（2.1％）であった。
次のような症状があらわれることがあるので、症状があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
１）皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（0.1％未満）、多形紅斑（0.1％未満）〔「重要な基本的注意」の項参照〕
２）肝不全（頻度不明）：重篤な肝障害があらわれることがあるので、定期的に検査を実施するなど観察を十分に行うこと。
次のような症状又は異常があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
| 種類／頻度 | 頻度不明 | 10％以上 | 1～10％未満 | 1％未満 |
|---|---|---|---|---|
| 全身性一般 | 体脂肪の再分布／蓄積（後頸部、胸部、腹部、後腹膜等の部位） | 頭痛、インフルエンザ様症候群、疼痛 | 無力症、倦怠感、発熱 | アルコール不耐性、ほてり、失神、末梢性浮腫 |
| 消化器 | 膵炎 | 嘔気、嘔吐、下痢、消化不良 | 胃炎、胃腸炎、胃食道逆流、アミラーゼ上昇、口渇、腹痛、鼓腸放屁、食欲亢進、食欲不振 | |
| 心・血管系 | 潮紅、動悸、頻脈 | |||
| 肝臓 | AST（GOT）上昇、ALT（GPT）上昇、γ-GTP上昇 | 肝炎、総ビリルビン上昇 | ||
| 筋・骨格系 | 関節痛、筋痛 | |||
| 精神神経系 | 感情鈍麻、精神病、小脳障害（平衡障害、眼振等） | めまい、不眠、集中力障害、疲労 | うつ症状悪化、激越、健忘、不安、運動失調、感情不安定、多幸症、幻覚、偏頭痛、異常感覚、抑うつ、神経過敏、傾眠、異夢、錯乱 | 協調障害、インポテンス、性欲減退、性欲亢進、神経痛、末梢神経障害、言語障害、痙攣、離人症、思考異常、振戦 |
| 呼吸器 | 喘息、副鼻腔炎、上気道感染 | |||
| 皮膚 | 皮膚剥離、光線過敏性皮膚炎 | 発疹、斑状丘疹性皮疹、紅斑 | 脱毛、湿疹、脂漏、蕁麻疹、毛包炎、瘙痒、多汗、多汗（夜間） | 痤瘡 |
| その他 | 女性化乳房、貧血（赤血球数減少、ヘモグロビン低下等） | 好中球減少、耳鳴、血糖値上昇、体重減少、視力異常、味覚倒錯 | 総コレステロール上昇、血清トリグリセライド上昇、体重増加、複視、嗅覚錯誤 |
注）副作用の頻度は海外の臨床試験に基づき集計
高齢者における安全性及び有効性は確立していない。一般に高齢者では生理機能が低下しているので注意すること。
カンナビノイド試験：本剤は、カンナビノイドレセプターに結合しない。本剤投与時にCEDIA DAU Multilevel THCアッセイ等を用いた尿カンナビノイド試験で、偽陽性が認められている。
健康成人男子に200～600mg（カプセル）を空腹時に単回経口投与した場合、本剤の血漿中濃度は、投与後2.5～3.5時間にピークに達し、半減期は約56.4～58.3時間であった（各n＝6）。血漿中濃度曲線下面積（AUC）及び最高血漿中濃度（Cmax）は用量依存的に上昇し、600mg単回経口投与におけるAUCは316.9±69.8μM・h、Cmaxは6.8±2.3μMであった（n＝6）。（図1）
図1 健康成人男子におけるエファビレンツ単回経口投与後の血漿中濃度推移
（換算値：1,000ng／mL＝3.17μM）
健康成人男子に600mg（カプセル）を空腹時に単回経口投与した場合、投与後24時間までの尿中回収率は0.01％以下であった（n＝6）。
健康成人（n＝21）に600mg錠1錠及び600mg（カプセル）を空腹時に単回経口投与し、両製剤の生物学的同等性について検討した。カプセル投与に対する600mg錠投与の幾何平均比及び90％信頼区間は、AUC0-tで1.02（0.96－1.09）、Cmaxで1.10（0.99－1.23）であり、両製剤は生物学的に同等であることが確認された。（表1、図2）
| 用量及び剤形 | AUC0-t （μM・h） |
Cmax（μM） | Tmaxa）（h） | t1／2b）（h） |
|---|---|---|---|---|
| 600mg 錠剤 | 338.77±111.37 | 8.06±1.95 | 4（2-8） | 78.21±27.74 |
| 200mg カプセル×3 | 326.97±112. 47 | 7.50±2. 81 | 4（2-5） | 75.81±29. 56 |
平均±標準偏差（n＝21）
a）中央値（範囲）b）調和平均±ジャックナイフ標準偏差
図2 健康成人における600mg単回経口投与後の血漿中未変化体濃度推移
非感染ボランティアに600mg錠1錠を高脂肪食（約1,000kcal、カロリーの50～60％が脂肪由来）摂取後単回経口投与した場合、空腹時投与時に比べて本剤のAUCは28％、Cmaxは79％上昇することが認められた。Tmax及び半減期は食事摂取の有無における有意な差は認められなかった。
非感染ボランティアに600mg（カプセル）を高脂肪食（894kcal、脂肪54g、カロリーの54％が脂肪由来）及び低脂肪食（440kcal、脂肪2g、カロリーの4％が脂肪由来）摂取後単回経口投与した場合には、空腹時投与時に比べて、本剤のAUCはそれぞれ22％及び17％、Cmaxはそれぞれ39％及び51％上昇することが認められた。
本剤はヒト血漿蛋白（主にアルブミン）と強く結合した（約99.5～99.75％）。本剤1日1回200～600mgを1ヵ月間以上投与したHIV-1感染患者9例において、脳脊髄液中濃度は血漿中濃度の0.26～1.19％（平均0.69％）であった。この割合は、血漿中の本剤の非蛋白結合（遊離）画分の約3倍であった。
［14C］エファビレンツを投与したとき、投与した放射能の約14～34％が尿中に回収され、未変化体の排泄は投与量の1％未満であった。
（注）本剤の承認された用量は1日1回600mgである。
下記に示す臨床試験では、ロシュ社製RT-PCR（AmplicorTM）HIV-1アッセイ法を用いたときの血漿中HIV-RNA400copies／mL未満（ACTG364では500copies／mL未満）の患者割合を主要有効性評価項目とした。
本剤は、ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）の選択的非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤である。本剤は、HIV-1逆転写酵素（RT）のテンプレート（鋳型）、プライマー又はヌクレオシド三リン酸に対する非拮抗的阻害剤であり、混合型非拮抗阻害形式を示し、拮抗的阻害作用をわずかに併せ持つ。
本剤は、臨床における血中濃度を十分に上回る濃度においても、HIV-2RT及びヒトDNAポリメラーゼα、β、γ及びδを阻害しない。
HIV-1のエファビレンツに対するin vitroの感受性の臨床上の意義は確立されていない。末梢血単核細胞（PBMCs）、マクロファージ／単球培養及びPBMCs由来のリンパ芽球細胞株について、エファビレンツのin vitroの抗ウイルス活性の評価を行った。野生型実験室適応菌株及び臨床分離株に対するエファビレンツの90-95％阻害濃度（IC90-95）は、1.7から25nM以下に及んだ。S48T、V108I、V179D、Y181C、P236Lの突然変異株、又はプロテアーゼ遺伝子のアミノ酸置換による変異株に対するエファビレンツの効力は、野生型に対して認められたものと同様であった。A98G、K101E、V106A、Y188C又はG190Aの突然変異を含む変異株に対してわずかな耐性（9倍未満）が認められた。in vitroでのエファビレンツ阻害に対する見かけ上の耐性が最も強かった点突然変異は、L100I（17～22倍の耐性）及びK103N（18～33倍の耐性）であった。以下に示すようなRTsをコードする塩基対の1つ以上のアミノ酸置換による変異株、野生型についてはin vitroのエファビレンツに対する耐性の上昇を示した：S48T＋G190S（97倍）、Y181C＋K103N（133倍）、G190A＋K103N（130倍）、Y188L（140～500倍）、K101E＋K103N（500倍）、L100I＋K103N（>1,000倍）。本剤は培養細胞中のHIV-1に対して、NRTIのZDV又はddI、あるいはPIであるIDVとの相乗効果を示した。
本剤はRTの48、108、179、181又は236番目のアミノ酸置換変異株、あるいはプロテアーゼのアミノ酸置換変異株に対しても、野生株と同様のin vitro抗ウイルス活性を示した。本剤の培養細胞における最高度の耐性を生じさせる単一アミノ酸置換変異は100番目のロイシン-イソロイシン置換（L100I、17～20倍耐性）及び103番目のリジン-アスパラギン置換（K103N、18～33倍耐性）であった。100倍以上の感受性の低下は、K103N置換に加えて、RTのその他のアミノ酸がさらに置換したHIV-1変異株で観察された。
IDVあるいはZDV＋3TCと本剤を併用した臨床試験期間中において、ウイルス量の著しい再上昇（リバウンド）を経験した患者から分離されたウイルス分離株において、K103N置換は最も頻繁に認められたRT変異であった。RTの100、101、108、138、188又は190番目のアミノ酸置換も認められたが、より少ない頻度であり、K103N置換を伴った場合にしか認められないことが多かった。本剤投与前の患者から得られた検体中には、K103N置換は認められなかった。本剤に耐性を示すRTのアミノ酸置換様式は、本剤と併用投与された他の抗ウイルス療法剤とは関係していない。
本剤、ネビラピン及びデラビルジンに対する細胞培養での交差耐性プロフィールは、K103N置換が3種すべてのNNRTIsに対する感受性を損失させることを示していた。試験したデラビルジン耐性臨床分離株3株のうち2株は、本薬に対する交差耐性であり、かつ、K103N置換を含んでいた。残りの1株は、RTの236番目のアミノ酸置換を持ち、本剤とは交差耐性を示さなかった。
本剤の臨床治験症例で治療不良患者（ウイルス量のリバウンド）の末梢血単核細胞から得られたウイルス分離株のNNRTIsに対する感受性を評価した。本剤に耐性であることがあらかじめ確認された13種の臨床分離株は、ネビラピン及びデラビルジンに対しても耐性であった。これらのNNRTIs耐性分離株の5株にはRTのK103N、あるいは108番目のバリン-イソロイシン置換（V108I）が認められた。試験した本剤治療不良分離株の3株には、細胞培養中での本剤に対する感受性が残っており、ネビラピン及びデラビルジンに対しても感受性であった。
本剤とPIは標的酵素が異なるために、両薬剤間の交差耐性の可能性は低い。本剤とNRTIとの交差耐性は標的結合部位と作用機序が異なるので、その可能性は低い。
1錠200mg：1瓶90錠
1錠600mg：1瓶30錠
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