| 商品名： | インテレンス錠100mg |
|---|---|
| 一般名： | エトラビリン |
| 略称 ： | ＥＴR |
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抗ウイルス化学療法剤
INTELENCE Tablets
2009年1月作成（第1版）
| 承認番号 | 22000AMX02449000 |
|---|---|
| 薬価収載 | 2009年1月 |
| 販売開始 | 2009年1月 |
| 国際誕生 | 2008年7月 |
| 販売名 | インテレンス錠100mg | |
|---|---|---|
| 成分・含量（1錠中） | エトラビリン100mg | |
| 添加物 | ヒプロメロース、乳糖水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸 | |
| 色・剤形 | 白色～微黄白色の錠剤 | |
| 外形 | 表面 |  |
| 裏面 |  |
|
| 側面 |  |
|
| 大きさ | 長径（mm） | 19 |
| 短径（mm） | 9.5 | |
| 厚さ（mm） | 6.6 | |
| 重量（g） | 0.80 | |
| 識別記号 | TMC125 | |
HIV感染症
本剤の効能・効果は、3クラスの抗HIV薬［ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（NRTI）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）、プロテアーゼ阻害剤（PI）］の各々で1剤以上に耐性が証明されている治療経験患者を対象に実施された試験結果に基づいており、以下の点に注意すること。
通常、成人にはエトラビリンとして1回200mgを1日2回食後に経口投与する。投与に際しては、必ず他の抗HIV薬と併用すること。
高齢者［「高齢者への投与」の項参照］
本剤は、主に肝代謝酵素チトクロームP450（CYP3A4、CYP2C9及びCYP2C19）によって代謝される。また本剤は、CYP3A4に対して弱い誘導作用を示し、CYP2C9及びCYP2C19並びにP-糖蛋白質に対して弱い阻害作用を示す。
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| 本剤と下記の薬剤の併用により、下記の薬剤の血中濃度を低下させることがある。 | ||
|
アミオダロン ベプリジル ジソピラミド フレカイニド リドカイン（全身投与） メキシレチン プロパフェノン キニジン |
これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性があるため、注意して投与すること。 | 本剤のCYP3A4誘導作用により、これらの薬剤の代謝が促進される。 |
| ジアゼパム | ジアゼパムの血中濃度が上昇する可能性がある。 | 本剤のCYP2C9、CYP2C19阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| 経口避妊剤2） （エチニルエストラジオール、ノルエチステロン等） |
エチニルエストラジオール/ノルエチステロン35μg/1mg 1日1回を併用したとき、エチニルエストラジオールのAUCが22％増加した。これらの薬剤と併用するとき、用量を調節する必要はない。 | 本剤のCYP2C9、CYP2C19阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。 |
| ジゴキシン3） | ジゴキシン0.5mg（単回）を併用したとき、ジゴキシンのAUCが18％増加した。ジゴキシンと併用する場合には、ジゴキシンの血中濃度のモニタリングを行うことが望ましい。 | 本剤のP-糖蛋白質阻害作用により、ジゴキシンの血中濃度が上昇する。 |
| 本剤と下記の薬剤の併用により、本剤の血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱することがある。 | ||
| カルバマゼピン フェノバルビタール フェニトイン |
本剤の血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがあるため、併用はなるべく避けること。 | これらの薬剤の肝薬物代謝酵素誘導作用により、本剤の代謝が促進される。 |
| セイヨウオトギリソウ（St. John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 | ||
| リファンピシン | ||
| リファブチン4） | リファブチン300mg 1日1回を併用したとき、本剤及びリファブチンのAUCがそれぞれ37及び17％減少した。リファブチンと併用するとき、用量を調節する必要はない。 | |
| デキサメタゾン | 本剤の血中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがあるため、併用するときには注意して投与すること。特に長期間使用するとき、他の薬剤を使用することを考慮すること。 | |
| ラニチジン5） | ラニチジン150mg 1日2回を併用したとき、本剤のAUCが14％減少した。ラニチジンと併用するとき、用量を調節する必要はない。 | ー |
| 本剤と下記の薬剤の併用により、本剤の血中濃度が上昇することがある。 | ||
| オメプラゾール5） | オメプラゾール40mg 1日1回を併用したとき、本剤のAUCが41％増加した。オメプラゾールと併用するとき、用量を調節する必要はない。 | オメプラゾールのCYP2C19阻害作用により、本剤の代謝が阻害される。 |
| 本剤と下記の薬剤の併用により、相互の血中濃度に影響を及ぼすことがあるので、併用する場合には必要に応じて本剤又は下記の薬剤の投与量を調節するなど注意すること。 | ||
| クラリスロマイシン6） | クラリスロマイシン500mg 1日2回を併用したとき、本剤のAUCが42％増加した。また、クラリスロマイシンのAUCが39％減少し、14-水酸化クラリスロマイシンのAUCが21％増加した。14-水酸化クラリスロマイシンの抗Mycobacterium avium complex（MAC）活性が弱いため、MAC感染症の治療にはクラリスロマイシンの代替としてアジスロマイシン等を考慮すること。 | クラリスロマイシンのCYP3A4阻害作用により、本剤の代謝が阻害される。また、本剤のCYP3A4誘導作用により、クラリスロマイシンの代謝が促進される。 |
| イトラコナゾール ケトコナゾール注1） |
本剤の血中濃度が上昇し、イトラコナゾール又はケトコナゾールの血中濃度が低下する可能性がある。 | これらの薬剤のCYP3A4阻害作用により、本剤の代謝が阻害される。また、本剤のCYP3A4誘導作用により、これらの薬剤の代謝が促進される。 |
| フルコナゾール | 本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。 | フルコナゾールのCYP3A4阻害作用により、本剤の代謝が阻害される。 |
| ボリコナゾール | 本剤及びボリコナゾールの血中濃度が上昇する可能性がある。 | ボリコナゾールのCYP3A4、CYP2C9及びCYP2C19阻害作用により、本剤の代謝が阻害される。また、本剤のCYP2C19阻害作用により、ボリコナゾールの代謝が阻害される。 |
| アトルバスタチン7） シンバスタチン |
アトルバスタチン40mg 1日1回を併用したとき、アトルバスタチンのAUCが37％減少し、2-水酸化アトルバスタチンのAUCが27％増加した。 | 本剤のCYP3A4誘導作用により、これらの薬剤の代謝が促進される。 |
| フルバスタチン | フルバスタチンの血中濃度が上昇する可能性がある。フルバスタチンの臨床効果を評価し投与量を調節するなど注意すること。 | 本剤のCYP2C9阻害作用により、フルバスタチンの代謝が阻害される。 |
| ワルファリン | ワルファリンの血中濃度に影響を与える可能性がある。併用する場合には、INRのモニタリングを行うことが望ましい。 | 本剤のCYP3A4誘導作用及びCYP2C9阻害作用により、これらの薬剤の血中濃度に変化がおこることがある。 |
| シクロスポリン タクロリムス |
これらの薬剤の血中濃度に影響を与える可能性があるため、注意して投与すること。 | |
注）国内では外用剤のみ発売
NNRTIを2剤併用したときの有用性が示されていない。
他のNNRTIとの併用は避けることが望ましい。
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| ジダノシン8） | 本剤（食直後投与）とジダノシン400mg 1日1回（空腹時投与）を併用したとき、本剤及びジダノシンの薬物動態に影響はみられなかった。本剤とジダノシンを併用するときは用量を調節する必要はないが、ジダノシンは空腹時に服用することが望ましいため、本剤服用の1時間前又は2時間後にジダノシンを投与するなど本剤と同時に投与しないこと。 | ー |
| テノホビル9） | テノホビル（フマル酸テノホビルジソプロキシル300mg 1日1回）を併用したとき、本剤のAUCが19％減少した。本剤とテノホビルを併用するとき、用量を調節する必要はない。 | ー |
| アバカビル エムトリシタビン ラミブジン サニルブジン ジドブジン |
これらの薬剤と相互作用を示さないと推察される。 | これらの薬剤は主に腎排泄型であり、本剤と排泄経路が異なる。 |
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| アタザナビル10） | アタザナビル400mg 1日1回を併用したとき、本剤のAUCが50％増加し、アタザナビルのAUCが17％減少した。ブーストしないアタザナビルとの併用は推奨されない。 | アタザナビルのCYP3A4阻害作用により、本剤の代謝が阻害される。また、本剤のCYP3A4誘導作用により、アタザナビルの代謝が促進される。 |
| アタザナビル/リトナビル10） | アタザナビル/リトナビル300/100mg 1日1回を併用したとき、本剤のAUCが30％増加し、アタザナビルのAUCが14％減少した。アタザナビル/リトナビルと併用する場合には、用量を調節する必要はない。 | アタザナビルのCYP3A4阻害作用により、本剤の代謝が阻害される。また、本剤のCYP3A4誘導作用により、アタザナビルの代謝が促進される。 |
| ホスアンプレナビル | ホスアンプレナビル/リトナビル700/100mg 1日2回を併用したとき、活性代謝物であるアンプレナビルのAUCが69％増加した。投与量を調節するなど注意すること。 | 機序不明 |
| ロピナビル/リトナビル12） | ロピナビル/リトナビル400/100mg 1日2回を併用したとき、ロピナビルのAUCが20％減少し、本剤のAUCが17％増加した。ロピナビル/リトナビルと併用する場合には、用量を調節する必要はない。 | ロピナビル/リトナビルのCYP3A4阻害作用により、本剤の代謝が阻害される。また、本剤のCYP3A4誘導作用により、ロピナビルの代謝が促進される。 |
| ダルナビル/リトナビル13） | ダルナビル/リトナビル600/100mg 1日2回を併用したとき、本剤のAUCが37％減少した。併用する場合には、用量を調節する必要はない。 | ー |
| サキナビル/リトナビル14） | サキナビル/リトナビル1000/100mg 1日2回を併用したとき、本剤のAUCが33％減少した。併用する場合には、用量を調節する必要はない。 | ー |
| インジナビル15） | インジナビル800mg 1日3回を併用したとき、本剤のAUCが51％増加し、インジナビルのAUCが46％減少した。ブーストしないインジナビルとの併用は推奨されない。 | インジナビルのCYP3A4阻害作用により、本剤の代謝が阻害される。また、本剤のCYP3A4誘導作用により、インジナビルの代謝が促進される。 |
| ネルフィナビル | ネルフィナビルの血中濃度が上昇する可能性がある。 | 本剤のCYP2C19阻害作用により、ネルフィナビルの代謝が阻害される。 |
| リトナビル16） | リトナビル600mg 1日2回を併用したとき、本剤のAUCが46％減少したことから、本剤の効果が減弱するおそれがある。臨床推奨用量のリトナビルとの併用は推奨されない。 | リトナビルの肝代謝酵素誘導作用により、本剤の代謝が促進される。 |
| ロピナビル/サキナビル/リトナビル17） | ロピナビル/サキナビル/リトナビル400/800-1000/100mg 1日2回を併用したとき、ロピナビルのAUCが18％減少し、サキナビルのAUCが13％減少した。これらを併用する場合には、用量を調節する必要はない。 | ー |
| Tipranavir注2）/リトナビル18） | Tipranavir/リトナビル500/200mg 1日2回を併用したとき、本剤のAUCが76％減少したことから、本剤の効果が減弱するおそれがある。また、tipranavirのAUCが18％増加した。Tipranavir/リトナビルとの併用は推奨されない。 | Tipranavir/リトナビルのCYP3A誘導作用により、本剤の代謝が促進される。 |
| 他のPI | ブーストしないPIとの併用は推奨されない。 | 本剤及び併用薬の肝代謝酵素誘導作用又は阻害作用により、本剤及び併用薬の血中濃度に変化が起こることがある。 |
| 薬剤名等 | 臨床症状・措置方法 | 機序・危険因子 |
|---|---|---|
| マラビロク19） |
|
本剤のCYP3A4誘導作用により、マラビロクの代謝が促進される。 |
|
CYP3A阻害作用によりマラビロクの代謝が阻害される。 | |
| ラルテグラビル20） | ラルテグラビル400mg 1日2回を併用したとき、ラルテグラビルのAUCが10％減少した。併用する場合には、用量を調節する必要はない。 | ー |
| Elvitegravir注2）/リトナビル21） | Elvitegravir/リトナビル150/100mg 1日1回を併用したとき、本剤及びelvitegravirのAUCに影響を及ぼさなかった。本剤とelvitegravir/リトナビルを併用しても相互作用を示さないと推察される。 | ー |
| Enfuvirtide注2） | Enfuvirtide 90mg 1日2回を併用したとき、本剤のAUCに影響を及ぼさなかった。本剤とenfuvirtideを併用しても相互作用を示さないと推察される。 | ー |
注1）国内では外用剤のみ発売
注2）国内未発売
前治療歴があるHIV感染症患者を対象とした外国臨床第III相試験の併合中間解析において、本剤の推奨用法用量が投与された599例の安全性評価を行った。本剤の副作用は71.0％（425/599例）に認められた。主な副作用は、発疹 16.9％（101/599例）、下痢15.0％（90/599例）及び悪心13.9％（83/599例）であった。
次のような副作用があらわれた場合には、症状に応じて適切な処置を行うこと。
| 種類＼頻度 | 1％以上注） | 1％未満 |
|---|---|---|
| 血液およびリンパ系障害 | 貧血、血小板減少症 | |
| 免疫系障害 | 過敏症、薬物過敏症、免疫再構築症候群 | |
| 代謝および栄養障害 | 高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、食欲不振、高脂血症、糖尿病、異脂肪血症、食欲亢進 | 食欲減退、高血糖、コントロール不良の糖尿病、高クレアチニン血症 |
| 精神障害 | 不眠症（5.5％）、不安、睡眠障害 | 異常な夢、悪夢、錯乱状態、失見当識、神経過敏 |
| 神経系障害 | 頭痛、末梢性ニューロパシー、錯感覚、ニューロパシー、傾眠 | 感覚鈍麻、振戦、健忘、記憶障害、味覚異常、失神、痙攣、灼熱感、注意力障害、過眠症 |
| 眼障害 | 霧視、視力低下、視覚障害、複視 | |
| 耳および迷路障害 | 回転性めまい | |
| 心臓障害 | 急性心筋梗塞、心筋梗塞、狭心症、頻脈、心房細動 | |
| 血管障害 | 高血圧 | |
| 呼吸器、胸郭および縦隔障害 | 労作性呼吸困難、気管支痙攣 | |
| 胃腸障害 | 下痢（15.0％）、悪心（13.9％）、嘔吐（6.8％）、腹痛、鼓腸、上腹部痛、腹部膨満、胃炎、胃食道逆流性疾患、便秘、口内乾燥、口内炎 | 腹部痛、膵炎、吐血、レッチング |
| 肝胆道系障害 | 肝腫大、肝細胞融解性肝炎、脂肪肝 | |
| 皮膚および皮下組織障害 | 発疹（16.9％）、寝汗、脂肪肥大症、皮膚乾燥、痒疹 | 多汗症、顔面腫脹、皮膚灼熱感 |
| 生殖系および乳房障害 | 女性化乳房 | |
| 全身障害および投与局所様態 | 疲労（7.0％） | 熱感、易刺激性、倦怠感、不活発 |
| 臨床検査 | 血中アミラーゼ増加、血中トリグリセリド増加、ALT(GPT)増加、AST(GOT)増加、血中クレアチニン増加、リパーゼ増加、LDL増加、血中コレステロール増加 | 血中ブドウ糖増加、血中尿酸増加、ヘモグロビン減少、LDH増加、CK(CPK)増加、血圧上昇、振動検査異常、Al-P増加、脂質増加、トランスアミナーゼ上昇、肝酵素上昇 |
注）5％以上発現した副作用について頻度を記載した。
DUET-1（TMC125-C206）/DUET-2（TMC125-C216）試験の併合解析でのB型肝炎ウイルス及び/又はC型肝炎ウイルス重複感染患者140例における安全性プロファイルは、本剤群（n=72）とプラセボ群（n=68）で同様であった。グレード3～4のAST（GOT）上昇が本剤群5.7%、プラセボ群4.4%に認められ、グレード3～4のALT（GPT）上昇が本剤群7.1%、プラセボ群5.9%に認められた。また、肝胆道系障害による本剤の投与中止例は、本剤群1.4%、プラセボ群2.9%であった。
高齢者における本剤の有効性及び安全性は十分評価されていない。一般的に、高齢者では肝臓、腎臓及び心臓の機能が低下していること、また、合併症及び併用薬の頻度が増えることから、副作用の発現等に注意して慎重に投与すること。
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児における安全性は確立していない。
本剤を経口投与したとき、血漿中エトラビリン濃度は投与後2.5～4.0時間に最高濃度を示した後32）、33）、約41±20時間の消失半減期（t1/2）で消失した34）。
健康成人に本剤200mgを1日2回反復経口投与した4つの試験の平均Cmax及びAUC12はそれぞれ875.7～1339ng/mL及び7638～10650ng・hr/mLであった6）、9）、35）、36）。
HIV-1感染患者に本剤200mgを1日2回反復経口投与した第III相臨床試験の併合中間解析（24週）37）から得たエトラビリンの母集団薬物動態推定値を表1に示す。HIV-1感染患者におけるエトラビリンの曝露量は健康成人より低値であった。
| 薬物動態パラメータ | 本剤200mg 1日2回投与 n=574 |
|
|---|---|---|
| AUC12（ng・h/mL） | 幾何平均中央値（範囲） | 4531.53 4450.7（458～56279） |
| C0（ng/mL） | 幾何平均中央値（範囲） | 296.74 298.8（2～4619） |
C0：投与直前濃度
In vitro試験におけるエトラビリンの血漿蛋白結合率は約99.9％であり、主にアルブミン（99.6％）及び血漿α1酸性糖蛋白質（97.66～99.02％）に結合した39）。
ヒト肝ミクロソームを用いたIn vitro試験により、エトラビリンは主にCYP3A4、CYP2C9及びCYP2C19により代謝されることが示された40）。主な代謝物（dimethylbenzonitrile基の水酸化体）の野生型HIV株に対する作用は、エトラビリンに比較して少なくとも90％弱かった41）。本剤はCYP3A4を誘導し、CYP2C9及びCYP2C19を阻害する。
健康成人に放射能標識したエトラビリン（14C-Etravirine）800mgを経口投与したとき、投与放射能の93.7％が糞中に、1.2％が尿中に回収された。また、未変化体は糞中に81.2％～86.4％回収され、尿中には検出されなかった34）。
軽度肝障害（Child-PughスコアA、8例）及び中等度肝障害（Child-PughスコアB、8例）患者に本剤200mgを1日2回反復経口投与したときのエトラビリンの薬物動態を健康被験者と比較したとき、顕著な差は認められなかった35）。軽度及び中等度肝障害患者では本剤の用量を調節する必要はない。なお、重度肝障害患者（Child-PughスコアC）を対象とした試験は実施していない。
DUET-1（TMC125-C206）/DUET-2（TMC125-C216）試験の母集団薬物動態解析の結果、B型肝炎ウイルス及び/又はC型肝炎ウイルスとHIV-1の重複感染患者ではエトラビリンのクリアランスが低下する傾向が示された37）。安全性プロファイルから、B型肝炎ウイルス及び/又はC型肝炎ウイルス重複感染患者に本剤を投与するとき、用量を調節する必要はない。［「副作用」の項参照］
腎障害患者を対象とした試験は実施していないが、14C-Etravirineを経口投与したときの投与放射能の尿中排泄率は1.2％未満であり、また尿中に未変化体が検出されなかったことから、腎障害患者でエトラビリンのクリアランスが低下しないと推察される。腎障害患者に本剤を投与するとき、用量を調節する必要はない。
エトラビリンは血漿蛋白結合率が高いことから、血液透析や腹膜透析によって除去される可能性は低い。
HIV-1感染患者を対象とした母集団薬物動態解析の結果、検討した年齢範囲（18～77歳）でエトラビリンの薬物動態に顕著な差は認められなかった37）。
抗HIV薬の治療歴がある治療抵抗性の患者を対象として、プラセボを対照とした臨床第III相二重盲検比較試験を2試験実施した。投与24週時点の併合中間解析において、本剤群599例及びプラセボ群604例を比較した。両群ともベースライン時のHIV RNA量の中央値は4.8 log10コピー/mL、本剤群とプラセボ群のCD4陽性細胞数の中央値はそれぞれ99及び109×106/Lであった。また両群ともNNRTI耐性関連変異（RAM）数の中央値は2、PI－次変異数の中央値は4であった。投与24週時における中間成績を表2に示す。
| ＼ | 本剤群注1） （n＝599） | プラセボ群注1） （n＝604） |
|---|---|---|
| ウイルス学的効果 | ||
| HIV RNA量が<50コピー/mL | 58.9％ | 41.1％ |
| HIV RNA量が<400コピー/mL | 74.3％ | 52.5％ |
| HIV RNAのlog10平均減少量注2）、注2） | -2.37 | -1.69 |
| CD4+細胞数の平均増加量（×106/L） | 85.6 | 66.8 |
| エイズ関連疾患の発症及び死亡 | 3.7％ | 6.8％ |
| 投与24週までの投与中止 | ||
| ウイルス学的治療失敗 | 32.7％ | 53.1％ |
| 有害事象 | 5.0％ | 1.8％ |
| その他の理由 | 2.0％ | 2.2％ |
注1）背景治療にはダルナビル/リトナビル＋NRTIs±ENFを用いた
注2）早期中止例はlog10減少量を0として集計した
注3）単位：log10コピー/mL
DUET-1/DUET-2試験でウイルス学的効果が不十分（治療失敗）である患者の本剤投与前後のRAMとして、V179D/F/T、Y181V又はG190Sが確認された。ベースライン時に最も多くみられたK103Nは本剤の効果に影響はなく、IAS-USA （2007）のNNRTI RAMを3つ以上有する場合に本剤のウイルス学的効果に減弱がみられた。NNRTI RAM数別のウイルス学的効果を表3に、また薬剤耐性検査（表現型解析）別のウイルス学的効果を表4に示す。
| ＼ | 本剤群（n＝565） | |
|---|---|---|
| ENF未投与/再投与群 | ENF初回投与群 | |
| 全体 | 60％（251/420例） | 70％（102/145例） |
| NNRTI RAM0 -2 | 66％（213/322例） | 76％（80/105例） |
| NNRTI RAM ≧3 | 39％（38/98例） | 55％（22/40例） |
| プラセボ群（n＝593） | ||
| ENF未投与/再投与群 | ENF初回投与群 | |
| 全体 | 34％（149/434例） | 62％（99/159例） |
注）2007 IAS-USA NNRTI RAM：V90I、A98G、L100I、K101E/P、K103N、V106A/I/M、V108I、V179D/F、Y181C/I/V、Y188C/H/L、G190A/S、P225H
| Fold Change | 本剤群（n＝561） | |
|---|---|---|
| ENF未投与/再投与群 | ENF初回投与群 | |
| 全体 | 60％（249/416例） | 70％（102/145例） |
| 0-3 | 70％（190/273例） | 82％（75/92例） |
| >3-13 | 47％（37/78例） | 50％（19/38例） |
| >13 | 34％（22/65例） | 53％（8/15例） |
| プラセボ群（n＝593） | ||
| ENF未投与/再投与群 | ENF初回投与群 | |
| 全体 | 34％（149/434例） | 62％（99/159例） |
NNRTI耐性を有するPI未治療患者に対しては、本剤＋2NRTI投与群よりもPI+2NRTI投与群のウイルス学的効果が高いことが報告されている。臨床第IIb 相非盲検群間比較試験の結果、116例のうち本剤群には59例、対照PI群には57例が登録されたが、本剤群のウイルス学的効果は対照PI群に比し低かった。これは、本剤＋2NRTI投与群では、PI+2NRTI投与群に比し本剤及びNRTIに対する感受性が低かったことによると考えられた。
エトラビリンはヒト免疫不全ウイルス・タイプ1（HIV-1）に対するNNRTIである。エトラビリンは逆転写酵素（RT）と直接結合し、DNAポリメラーゼの触媒部位を失活させることでRNA依存性及びDNA依存性のDNAポリメラーゼ作用を阻害する。エトラビリンは少なくとも2つの異なる立体配座で RTと結合する。エトラビリンはねじれやすく、複数の立体配座をとることが可能であり、また、構造がコンパクトであることから結合ポケット内での大幅な再配置及び再配向が可能である。エトラビリンはヒトDNAポリメラーゼα、β及びγを阻害しない。
エトラビリンは、T細胞株、ヒト末梢血単核球細胞、ヒト単球/マクロファージに急性感染させた野生型HIV-1の実験室株及び臨床分離株に対して活性を示し、そのEC50値は0.9～5.5nM（0.4～2.4ng/mL）である。エトラビリンは、HIV-1の広範なグループM分離株（サブタイプA、B、C、D、E、F、G）及びグループO初代分離株に対してin vitroで抗ウイルス活性を示し、EC50値は0.7～21.7nMである。これらEC50値は、細胞毒性濃度である15～>100μMより十分に低かった。HIV-1に対するエトラビリンのEC50値は、ヒト血清存在下で5.8倍上昇した。
エトラビリンはPI（アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、tipranavir及びサキナビル）、N（t）RTI（ザルシタビン、ジダノシン、サニルブジン、アバカビル及びテノホビル）、NNRTI（エファビレンツ、デラビルジン及びネビラピン）及び融合阻害剤（enfuvirtide）と相加作用を、NRTI（ジドブジン、ラミブジン及びエムトリシタビン）と相乗作用を示した。エトラビリンは検討した抗レトロウイルス剤との間に拮抗作用を示さなかった。
最も高いK103N及びY181C変異を含む）を導入した65種類のHIV-1株のうち、56株に対して抗ウイルス活性を示した。最も顕著な低下を認めた変異はY181I［表現型耐性の指標であるEC50値の比fold change（FC）=13］及びY181V（FC=17）であった。複数のN（t）RTI及び/又はPI耐性関連変異を有する24種類のHIV-1株に対するエトラビリンの抗ウイルス作用は、野生型HIV-1株に対する活性と同程度であった。
エトラビリン耐性株は、異なる起源及びサブタイプの野生型HIV-1に加え、NNRTI耐性HIV-1株より分離した。エトラビリンに対する感受性の低下には、通常、逆転写酵素内に複数の変異の出現を要し、そのうちL100I、E138K、E138G、V179I、Y181C及びM230Iが高頻度で認められた。
DUET-1/DUET-2試験において、本剤を含む併用療法でウイルス学的に治療効果不十分となった患者によくみられた変異は V179F、V179I、Y181C、Y181Iであるが、これらは他の複数のNNRTI耐性関連変異と共に出現することが多かった。HIV-1感染患者を対象として実施した試験で本剤を服用した患者に最もよく出現した変異は、L100I、E138G、V179F、V179I、Y181C、H221Yであった。ウイルス学的効果不十分であった患者由来の分離株の10％未満で、エトラビリン投与により出現した他のNNRTI耐性関連変異は、K101E、 K103N、V106I/M、V108I、Y188L、V189I、G190S/C及びR356Kであった。エトラビリン投与により発現したNNRTI変異はエトラビリン感受性の低下に関与し、エトラビリンFC値は参考値から40倍、ベースライン時から6倍に上昇した。
NNRTI耐性関連アミノ酸変異を導入した65種類のHIV-1株のうち、3株でエトラビリンとエファビレンツの間に交叉耐性を示したが、残りの株においてエトラビリン及びエファビレンツへの感受性がそれぞれ低下する変異は異なっていた。
デラビルジン、エファビレンツ及びネビラピンに耐性を有する6171株の臨床分離株の83％に対し、エトラビリンのEC50値は10nMより低かった。DUET-1/DUET-2試験ではベースライン時に分離された細胞株の35％にエトラビリンに対する感受性低下（FC> 3）がみられ、同様に分離株の61％、71％及び79％にデラビルジン、エファビレンツ、ネビラピンに対する感受性低下がみられた。エトラビリンを含む併用治療にて治療効果不十分となった患者から分離された細胞株に対し、デラビルジン、エファビレンツ若しくはネビラピンとの交叉耐性が生じることが予想された。
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