アイセントレス錠400mgの添付文書

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商品名：	アイセントレス錠400mg
一般名：	ラルテグラビルカリウム錠
略称　：	ＲＡＬ

添付文書の読み方

ここで提供している添付文書情報は、2011年4月15日現在の各医薬品の添付文書を基に作成したものです。書式等については、実際の添付文書と異なるところがあります。添付文書情報は随時更新されます。ご使用の際は、必ず最新の添付文書をご覧下さい。

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2011年2月改訂(第6版)

日本標準商品分類番号
87625

劇薬
処方せん医薬品：注意－医師等の処方せんにより使用すること

貯法：室温保存

使用期間：30箇月

使用期限：外箱に表示

承認番号	22000AMX01647000
薬価収載	2008年6月
販売開始	2008年7月
国際誕生	2007年9月

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【組成・性状】

販売名		アイセントレス錠400mg
剤形・色調		楕円形・フィルムコーティング錠・うすい赤色
有効成分の名称		ラルテグラビルカリウム
含量：ラルテグラビルとして		400mg
添加物		結晶セルロース、乳糖水和物、無水リン酸水素カルシウム、ヒプロメロース、ポリオキシエチレン（196）ポリオキシプロピレン（67）グリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、マクロゴール4000、タルク、酸化チタン、三二酸化鉄、黒酸化鉄
外形	表面	長径：15.9mm 短径： 8.8mm
	裏面
	側面	厚さ：7.0mm
識別コード		227

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【効能・効果】

HIV感染症

【用法・用量】

通常、成人にはラルテグラビルとして400mgを1日2回経口投与する。本剤は、食事の有無にかかわらず投与できる。なお、投与に際しては、必ず他の抗HIV薬と併用すること。

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【使用上の注意】

１．重要な基本的注意

（１）本剤の使用に際しては、患者又はそれに代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。

１）本剤はHIV感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含むHIV感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。

２）本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明である。

３）本剤が性的接触又は血液汚染等による他者への感染の危険性を低下させるかどうかは証明されていない。

４）本剤の抗ウイルス効果を最大にするために、担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。

（２）本剤を含む抗HIV薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている。投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等に対する炎症反応が発現することがあるので、これらの炎症性の症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること。

２．相互作用

本剤は、主にUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ（UGT）1A1によるグルクロン酸抱合によって代謝される。〔「薬物動態」の項参照〕

併用注意（併用に注意すること）

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
UGT1A1の強力な誘導剤：リファンピシン等	併用により本剤の血漿中濃度が低下する可能性がある。	これらの薬剤のUGT1A1誘導作用により本剤の代謝が促進されるおそれがある。〔「薬物動態」の項参照〕

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３．副作用

海外における臨床試験

〈治療経験患者を対象にした試験〉

3つの臨床試験（005試験、BENCHMRK1及び2）において、本剤（400mg 1日2回）と最適基礎療法^注）の併用投与群（507例）の2％以上に認められた中等度又は重度の副作用は、頭痛（2.0％）であった。

〈治療未経験患者を対象にした試験〉

二重盲検試験（STARTMRK）において、本剤（400mg 1日2回）とエムトリシタビン及びテノホビルの併用投与群（281例）の2％以上に認められた中等度又は重度の副作用は、悪心（2.8％）、頭痛（3.9％）、不眠症（3.6％）であった。

注）薬剤耐性検査及び抗HIV治療歴に基づいて治験責任医師が無作為化前に選択した、患者ごとの抗HIV薬の最適組み合せ療法

（１）重大な副作用

1. スティーブンス・ジョンソン症候群（頻度不明）：
   スティーブンス・ジョンソン症候群があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を考慮すること。
2. 横紋筋融解症、ミオパチー(いずれも頻度不明)：
   筋肉痛、脱力感、CK(CPK)上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、急性腎不全等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には直ちに投与を中止すること。また、ミオパチーがあらわれることがあるので、筋力低下、筋痛や著明なCK(CPK)の上昇があらわれた場合には投与を中止すること。
3. 過敏症(頻度不明)：
   過敏症があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を考慮すること。
4. 腎不全（0.1％）：
   腎不全があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を考慮すること。
5. 肝炎（0.1％）：
   重篤な肝炎があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を考慮すること。
6. 胃炎（0.3％）：
   重篤な胃炎があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を考慮すること。
7. 陰部ヘルペス（0.1％）：
   重篤な陰部ヘルペスがあらわれることがあるので、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を考慮すること。

（２）その他の副作用

次のような症状又は異常があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を考慮すること。

種類／頻度	2％以上	2％未満	頻度不明
血液及びリンパ系障害		貧血、好中球減少症、リンパ節痛、血小板減少症
心臓障害		動悸、心室性期外収縮
胃腸障害		腹痛、嘔吐、腹部膨満、便秘、消化器痛、腹部不快感、消化不良、鼓腸、舌炎、胃食道逆流性疾患、口内乾燥、おくび、びらん性十二指腸炎
全身障害及び投与局所様態		無力症、疲労、発熱、悪寒、熱感、顔面浮腫、末梢性浮腫、顎下腫瘤
感染症及び寄生虫症		単純ヘルペス、帯状疱疹、胃腸炎、毛包炎、リンパ節膿瘍
代謝及び栄養障害		体糖尿病、食欲亢進、食欲減退、体脂肪の再分布/蓄積(後天性リポジストロフィー、脂肪組織萎縮症、脂肪肥大症、顔のやせ、中心性肥満、異脂肪血症)
筋骨格系及び結合組織障害		関節痛、筋痛、背部痛、筋骨格痛、筋萎縮症、骨粗鬆症、関節炎、頚部痛、多発性関節炎
神経系障害	頭痛	浮動性めまい、ニューロパシー、錯感覚、傾眠、緊張性頭痛、振戦、記憶障害
精神障害		うつ病、不眠症、異常な夢、不安、錯乱状態	自殺企図
腎及び尿路障害		腎炎、間質性腎炎、腎結石症、頻尿
皮膚及び皮下組織障害		発疹、多汗症、紅斑、寝汗、乾皮症、痒疹、ざ瘡、脱毛症、そう痒症
臨床検査	AST（GOT）上昇、ALT（GPT）上昇、総ビリルビン上昇、CK（CPK）上昇
その他		回転性めまい、視覚障害、勃起不全、女性化乳房、鼻出血、体重減少、体重増加、耳鳴

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４．高齢者への投与

高齢者における安全性及び有効性は確立していない。一般に高齢者では、肝、腎又は心機能が低下し、合併症を有している又は他の薬剤を併用している場合が多いので、注意して投与すること。

５．妊婦、産婦、授乳婦等への投与

（１）妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。〔妊婦に対する安全性は確立していない。ラット及びウサギにおける高用量投与で、胎盤移行が認められている。また、ラットにおける高用量投与で、過剰肋骨が報告されている。〕

（２）本剤投与中は授乳を中止させること。〔動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。本剤がヒトの乳汁中に移行するか否かは不明である。乳汁を介してHIV母児感染の可能性がある。〕

６．小児等への投与

小児等における安全性及び有効性は確立していない。

７．過量投与

過量投与によるデータは限られている。本剤1,600mgの単回投与及び本剤800mg 1日2回の反復投与の高用量について検討したが、毒性は認められなかった。また、1,800mgの偶発的投与があったが、毒性は認められなかった。

過量投与の場合には、標準的な支持処置（消化管からの未吸収物質の除去、心電図測定を含む臨床的モニタリング、必要に応じた支持療法など）を実施するのが適切である。血液透析による本剤除去の程度は不明である。

８．その他の注意

1群あたり雌雄各50匹のラットに、それぞれラルテグラビル50（雌雄）、150（雄）、300（雌雄）又は600（雌）mg／kg／日を投与した長期（2年間）がん原性試験を実施したところ、300及び600mg／kg／日投与群で鼻／鼻咽頭の腫瘍（扁平上皮癌）が認められたが、これらの腫瘍は種特異的であると考えられる。なお、マウスがん原性試験においては、ラルテグラビルの発がん性は認められなかった。

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【薬物動態】

〈日本人における成績〉

吸収

単回投与

健康成人男性に対してラルテグラビル400mgを空腹時単回経口投与したところ、ラルテグラビルは速やかに吸収され、その後、二相性で消失した。

表1 健康成人にラルテグラビル400mgを空腹時単回経口投与時の薬物動態パラメータ（n＝12）

AUC0-∞（μM・hr）	Cmax（μM）	C12hr（nM）	Tmax（hr）	t1／2α（hr）	t1／2β（hr）
11.7	3.1	137.5	3.0	1.0	7.3

〈外国人における成績〉

１．吸収

（１）単回投与^1）

健康成人にラルテグラビルを空腹時単回投与したところ、速やかに吸収され、Tmaxは投与後約3時間であった。ラルテグラビルのAUC及びC_maxは、100～1,600mgの範囲で用量に比例して増加した。また、ラルテグラビルのC_12hrは、100～800mgの範囲で用量に比例して増加したが、100～1,600mgの範囲では用量比例性をやや下回った。

（２）反復投与

健康成人にラルテグラビル100～800mgを1日2回10日間反復投与したところ、投与開始からほぼ2日以内に定常状態に到達した。AUC及びC_maxの値から判断すると蓄積は殆どみられず、C_12hrからみた蓄積もわずかであった。^1）

HIV感染患者にラルテグラビル400mgを1日2回10日間反復投与したところ、投与10日目におけるラルテグラビルのAUC_0-12hr及びC_12hrの幾何平均値はそれぞれ14.3μM・hr及び142nMであった。^2）

（３）食事の影響

本剤は食事の有無にかかわらず投与できる。HIV感染患者を対象とした主要な安全性及び有効性試験では、ラルテグラビルを食事と関係なく投与した。定常状態におけるラルテグラビルの薬物動態に及ぼす低、中及び高脂肪食の摂取の影響について、健康被験者を対象に評価した。中脂肪食摂取後のラルテグラビル反復投与では、空腹時に比べてラルテグラビルのAUCが13％増加したが、臨床的には意味のない程度の変化であった。また、空腹時に比べて、ラルテグラビルのC_12hrは66％高く、C_maxは5％高かった。高脂肪食摂取後のラルテグラビル投与では、AUC及びC_maxは約2倍、C_12hrは4.1倍増加した。低脂肪食摂取後のラルテグラビル投与では、AUC及びC_maxはそれぞれ46％及び52％減少したが、C_12hrについては本質的な変化はみられなかった。空腹時に比べ、食事摂取によって本剤の薬物動態のばらつきが増大すると考えられる。

（４）生物学的利用率

ラルテグラビルの絶対生物学的利用率を求める試験は実施していない。

２．分布

ラルテグラビルのヒト血漿蛋白との結合率は、2～10μMの濃度範囲で約83％であった。

ラルテグラビルは、ラットにおいて容易に胎盤を通過したが、脳内移行性は低かった。

３．代謝^3）

健康成人に放射能標識したラルテグラビルを経口投与したところ、尿中にはラルテグラビル及びそのグルクロン酸抱合体が検出され、それぞれ投与量の約9％及び23％に相当した。糞中にはラルテグラビルのみが存在し、その大部分は非臨床動物試験で認められたように胆汁中に排泄されたラルテグラビルのグルクロン酸抱合体が加水分解されて生成すると考えられる。

血漿中の主要な成分はラルテグラビルであり、総放射能の約70％を占め、残りの放射能はラルテグラビルのグルクロン酸抱合体であった。

酵素分子種に選択的な化学的阻害剤及びcDNA発現系UGTを用いた試験で、UGT1A1が、ラルテグラビルのグルクロン酸抱合体形成に関与する主要な酵素であることが示された。ヒトにおけるラルテグラビルの主要な消失機序は、UGT1A1を介するグルクロン酸抱合である。

４．排泄^3）

ラルテグラビルの見かけの消失半減期は終末相では約9時間、α相ではより短い約1時間である。また、AUCに対するこのα相での消失の寄与は大きかった。健康成人に放射能標識したラルテグラビルを経口投与したところ、投与量の約32％及び51％がそれぞれ尿中及び糞中に排泄された。

５．腎機能障害患者

未変化体の腎を介した排泄は、主要な消失経路ではない。重度腎機能障害患者においてラルテグラビルの薬物動態試験を実施した。また、統合薬物動態解析においても、腎機能障害の影響を評価した。重度腎機能障害患者と健康被験者間では、臨床的に重要な薬物動態の差はみられず、用量調節の必要はない。血液透析によるラルテグラビル除去の程度は不明のため、透析実施前には本剤の投与を避けること。

６．肝機能障害患者

ラルテグラビルは、主として肝臓でのグルクロン酸抱合により消失する。中等度肝機能障害患者においてラルテグラビルの薬物動態試験を実施した。また、統合薬物動態解析においても、肝機能障害の影響を評価した。中等度肝機能障害患者と健康被験者間では、臨床的に重要な薬物動態の差はみられなかった。軽度から中等度の肝機能障害患者では、用量調節の必要はない。ラルテグラビルの薬物動態に及ぼす重度肝機能障害の影響は検討されていない。

７．小児等

16歳未満の小児患者におけるラルテグラビルの薬物動態は確立していない。

８．その他の要因

（１）性別

性別の影響について、空腹時投与におけるラルテグラビル単独療法を受けた健康被験者103例及びHIV感染患者28例の薬物動態データを用いた統合解析により評価した。また、性別の影響を、空腹時及び摂食後にラルテグラビル単独投与又は他剤との併用投与を受けた健康被験者及びHIV感染患者80例の濃度データに関する母集団薬物動態解析においても評価した。これらの解析において、性別に起因する臨床的に重要な薬物動態の差は認められなかった。用量調節の必要はない。

（２）年齢

統合解析及び母集団薬物動態解析において、年齢はラルテグラビルの薬物動態に臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった。用量調節の必要はない。

（３）人種

統合解析において、人種はラルテグラビルの薬物動態に臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった。用量調節の必要はない。

（４）Body Mass Index（BMI）

統合解析において、BMIはラルテグラビルの薬物動態に臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった。また、母集団薬物動態解析において、体重もラルテグラビルの薬物動態に臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった。用量調節の必要はない。

（５）UGT1A1遺伝多型

UGT1A1の遺伝多型によってラルテグラビルの薬物動態が臨床的に意味のある影響を受けるという証拠はない。^*28／^*28遺伝子型を持つ被験者30例と野生型の遺伝子型を持つ被験者27例との比較において、AUCの幾何平均比（90％信頼区間）は1.41（0.96,2.09）であった。

９．薬物相互作用

1. ラルテグラビルは、チトクロームP450（CYP）の基質ではなく、in vitroでCYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6又はCYP3Aを阻害しなかった（IC₅₀＞100μM）。さらに、in vitroでラルテグラビルはCYP3A4を誘導しなかった。CYP3A4の鋭敏な基質であるミダゾラムとの薬物相互作用試験において、ラルテグラビルはミダゾラムの薬物動態に有意な影響を及ぼさなかったことから、ラルテグラビルが、in vivoでCYP3A4によって代謝される薬剤の薬物動態を変化させる可能性は低い。
2. ラルテグラビルは、UGT1A1、UGT2B7を阻害することはなく（IC₅₀＞50μM）、またP-糖蛋白による輸送も阻害しないことから、ラルテグラビルはこれらの酵素又はP-糖蛋白の基質である薬剤（例えば、プロテアーゼ阻害剤、非核酸系逆転写酵素阻害剤、methadone、オピオイド系鎮痛薬、スタチン類、アゾール系抗真菌薬、プロトンポンプ阻害剤及び勃起不全治療薬）の薬物動態に影響を及ぼさないと予想される。
3. In vivo及びin vitro試験によれば、ラルテグラビルは、主にUGT1A1によるグルクロン酸抱合を介する代謝によって消失する。ラルテグラビルをリファンピシンのような強力な UGT1A1誘導剤と併用すると、ラルテグラビルの血漿中濃度が低下するおそれがあるので、リファンピシン及び他の強力なUGT1A1誘導剤と併用する場合は、注意すること〔「相互作用」の項参照〕。フェニトイン又はフェノバルビタールのような他の強力な薬物代謝酵素誘導剤のUGT1A1に対する影響は不明である。他の作用の弱い誘導剤（例えば、エファビレンツ、ネビラピン、リファブチン、グルココルチコイド、セント・ジョーンズ・ワート及びピオグリタゾン）は、本剤の推奨用量と併用することができる。
4. ルテグラビルと強力なUGT1A1阻害剤であることが知られている薬剤（例えば、アタザナビル）との併用は、ラルテグラビルの血漿中濃度を増加させる可能性がある。しかしながら、増加の程度は大きくなく、また、これら阻害剤との併用療法は、臨床試験で良好な忍容性を示したことから、ラルテグラビルの用量調節の必要はない（表2）。
5. 本剤の溶解度はより高いpHにおいて増大するため、胃内pHを上昇させることが知られている薬剤（例えば、オメプラゾール）と本剤との併用により、本剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある。BENCHMRK1及び2試験におけるプロトンポンプ阻害剤又はH2ブロッカーと本剤の併用投与例では、非併用例のサブグループと同様の安全性プロファイルが認められた。これらのデータに基づき、プロトンポンプ阻害剤又はH2ブロッカーは、用量調整せず本剤と併用することができる。^4）
6. 薬物相互作用臨床試験

   １）他剤の薬物動態に及ぼすラルテグラビルの影響

   薬物相互作用試験において、ラルテグラビルは、ホルモン避妊薬、methadone⁵⁾、テノホビル、ミダゾラム、ラミブジン及びエトラビリン⁶⁾の薬物動態に臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった。反復投与薬物相互作用試験において、ラルテグラビルと併用した場合のエチニルエストラジオールとノルエルゲストロミンのAUCは、ラルテグラビル非併用時のそれぞれ98％及び114％であった。また、反復投与薬物相互作用試験において、ラルテグラビルと併用した場合のテノホビルのAUC及びトラフ濃度は、テノホビル単独投与時の90％及び87％であった。別の薬物相互作用試験において、ラルテグラビルと併用した場合のミダゾラムのAUCは、ミダゾラム単独投与時の92％であった。第Ⅱ相試験において、ラミブジンの薬物動態は、ラルテグラビル併用群とエファビレンツ併用群で同様であった。

   ２）ラルテグラビルの薬物動態に及ぼす他剤の影響

   薬物相互作用試験において、アタザナビル、エファビレンツ^7）、リトナビル^7）、テノホビル^8）及びtipranavir／リトナビル^9）は、ラルテグラビルの薬物動態に臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった。強力な薬物代謝酵素誘導剤であるリファンピシンは、ラルテグラビルのトラフ濃度の低下をもたらした。薬物相互作用の詳細を、表2に記載する。

   表2 ラルテグラビルの薬物動態に及ぼす他剤の影響

   併用薬	併用薬の投与量	ラルテグラビルの投与量	ラルテグラビルの薬物動態パラメータ比 併用時／非併用時 （90％信頼区間）；影響なし＝1.00
   			n	Cmax	AUC	Cmin
   アタザナビル	400mg 1日1回	100mg 単回投与	10	1.53 （1.11,2.12）	1.72 （1.47,2.02）	1.95 （1.30,2.92）
   アタザナビル リトナビル	300mg 1日1回 100mg 1日1回	400mg 1日2回	10	1.24 （0.87,1.77）	1.41 （1.12,1.78）	1.77 （1.39,2.25）
   エファビレンツ	600mg 1日1回	400mg 単回投与	9	0.64 （0.41,0.98）	0.64 （0.52,0.80）	0.79 （0.49,1.28）
   オメプラゾール	20mg 1日1回	400mg 単回投与	14	4.15 （2.82,6.10）	3.12† （2.13,4.56）	1.46 （1.10,1.93）
   リトナビル	100mg 1日2回	400mg 単回投与	10	0.76 （0.55,1.04）	0.84 （0.40,1.01）	0.99 （0.70,1.40）
   テノホビル	300mg 1日1回	400mg 1日2回	9	1.64 （1.16,2.32）	1.49 （1.15,1.94）	1.03 （0.73,1.45）
   tipranavir リトナビル	500mg 1日2回 200mg 1日2回	400mg 1日2回	15	0.82 （0.46,1.46）	0.76 （0.49,1.19）	0.45‡ （0.31,0.66）
   リファンピシン	600mg 1日1回	400mg 単回投与	9	0.62 （0.37,1.04）	0.60 （0.39,0.91）	0.39 （0.30,0.51）
   リファンピシン	600mg 1日1回	800mg 1日2回	14	1.62§ （1.12,2.33）	1.27§ （0.94,1.71）	0.47§ （0.36,0.61）
   †n＝10 ‡n＝14 § 400mg1日2回投与時と比較 注）本剤の承認された用法・用量は400mgを1日2回である。

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【臨床成績】

〈外国人における成績〉

１．臨床試験の説明

本剤の効果の持続性は、抗HIV治療経験のある成人HIV感染患者を対象とした、実施中の2つの無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験(BENCHMRK1及びBENCHMRK2)における96週間データの解析、並びに抗HIV治療未経験の成人HIV感染患者を対象とした、実施中の無作為化、二重盲検、実薬対照試験(STARTMRK)の96週間データの解析結果により示されている。

２．抗HIV治療経験患者を対象にした第Ⅲ相臨床試験（BENCHMRK1及び2）

BENCHMRK1及び2は、3クラスの抗HIV薬［核酸系逆転写酵素阻害剤（NRTI）、非核酸系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）、プロテアーゼ阻害剤（PI）］の各々で1剤以上に耐性が証明された、16歳以上のHIV感染患者を対象に、最適基礎療法単独と比較して本剤400mg 1日2回投与と最適基礎療法を併用した場合の安全性及び抗HIV活性を評価した。無作為化では、プロテアーゼ阻害剤に対する薬剤耐性の程度（1剤又は2剤以上）及び最適基礎療法でのenfuvirtide使用の有無によって層別化した。最適基礎療法は、無作為化前に、薬剤耐性検査（遺伝子型解析／表現型解析）及び抗HIV治療歴に基づいて治験責任医師が選択した。

本剤400mg 1日2回投与群とプラセボ群における患者背景を表3に示す。

表3 BENCHMRK1及び2 患者背景

BENCHMRK 1及び2の併合データ	本剤400mg 1日2回＋ 最適基礎療法 （N＝462）	プラセボ＋ 最適基礎療法 （N＝237）
性別 n（％）
男性	405（87.7）	210（88.6）
女性	57（12.3）	27（11.4）
人種 n（％）
白人	301（65.2）	173（73.0）
黒人	65（14.1）	26（11.0）
アジア系	16（3.5）	6（2.5）
ヒスパニック	53（11.5）	19（8.0）
その他	27（5.8）	13（5.5）
年齢（歳）
中央値（最小値、最大値）	45.0（16～74）	45.0（17～70）
CD4 リンパ球数
中央値（最小値、最大値）、cells／mm3	119（1～792）	123（0～759）
≦ 50cells／mm3、n（％）	146（31.6）	78（32.9）
50＜～≦200cells／mm3、n（％）	173（37.4）	85（35.9）
血漿中HIV RNA量
中央値（最小値、最大値）、log10copies／mL	4.8（2.3～5.9）	4.7（2.3～5.9）
＞100,000copies／mL、n（％）	165（35.7）	78（32.9）
AIDS確定診断n（％）
あり	427（92.4）	215（90.7）
抗HIV薬の使用歴、中央値（第1四分位点、第3四分位点）
抗HIV薬の使用年数	10.1（7.3～12.1）	10.2（7.9～12.4）
使用抗HIV薬の種類数	12.0（9～15）	12.0（9～14）
肝炎ウイルスの重複感染†n（％）
B型又はC型肝炎の感染なし	385（83.3）	200（84.4）
B型肝炎の感染のみ	36（7.8）	7（3.0）
C型肝炎の感染のみ	37（8.0）	28（11.8）
B型及びC型肝炎の重複感染	4（0.9）	2（0.8）
層別n（％）
最適基礎療法にenfuvirtideを含む	175（37.9）	89（37.6）
2剤以上のプロテアーゼ阻害剤に耐性	447（96.8）	226（95.4）
†B型肝炎ウイルス表面抗原陽性又はC型肝炎ウイルス抗体陽性

本剤400mg 1日2回投与群及びプラセボ群におけるベースライン時の最適基礎療法の背景因子の比較を表4に示す。

表4 BENCHMRK 1及び2 最適基礎療法の背景因子

BENCHMRK 1及び2の併合データ	本剤400mg 1日2回＋最適基礎療法 （N＝462）	プラセボ＋最適基礎療法 （N＝237）
最適基礎療法中に含まれる抗HIV薬の数
中央値（最小値、最大値）	4.0（1～7）	4.0（2～7）
表現型耐性検査において感受性を示した最適基礎療法中のプロテアーゼ阻害剤の数†
0	165（35.7）	96（41.4）
1以上	278（60.2）	137（40.5）
表現型感受性スコア（PSS）‡
0	67（14.5）	43（18.1）
1	144（31.2）	71（30.0）
2	142（30.7）	66（27.8）
3以上	85（18.4）	48（20.3）
遺伝子型感受性スコア（GSS）‡
0	116（25.1）	65（27.4）
1	177（38.3）	95（40.1）
2	111（24.0）	49（20.7）
3以上	51（11.0）	23（9.7）
†ダルナビル初回治療患者では、最適基礎療法に含まれるダルナビルを有効な薬剤の1つとしてカウントした。 ‡表現型感受性スコア（PSS）及び遺伝子型感受性スコア（GSS）は、患者から分離したウイルス株が表現型又は遺伝子型耐性検査において感受性を示した最適基礎療法に含まれる経口抗HIV薬の総数とした。 Enfuvirtide初回治療患者では、最適基礎療法に含まれるenfuvirtideをPSS及びGSSにおいて有効な薬剤の1つとしてカウントした。同様に、ダルナビル初回治療患者では、最適基礎療法に含まれるダルナビルを有効な薬剤の1つとしてカウントした。

BENCHMRK1及び2試験において、無作為化され、本剤400mg1日2回(本剤の推奨用量)又は対照薬の投与を受けた全患者699例の48及び96週時の転帰を表5に示す。

表5 BENCHMRK1及び2 投与群別の転帰(48及び96週時*)

BENCHMRK 1及び2の併合データ	48週時		96週時
	本剤400mg 1日2回＋ 最適基礎療法 （N＝462）	プラセボ＋ 最適基礎療法 （N＝237）	本剤400mg 1日2回＋ 最適基礎療法 （N＝462）	プラセボ＋ 最適基礎療法 （N＝237）
HIV RNA量＜400copies／mLの患者	72%	37%	66%	31%
HIV RNA量＜50copies／mLの患者	60%	31%	57%	26%
平均CD4リンパ球数のベースラインからの 平均変化量(cells/mm3)†	106	44	118	47
ウイルス学的失敗(>50copies/mL) (48/96週まで)	36%	65%	32%	64%
二重盲検治療期の治療法には ノンレスポンダーであったが、 その治療法を継続‡	11%	9%	3%	3%
二重盲検治療期の治療法に ノンレスポンダーであり、 非盲検治療期の治療法に切替え§	12%	48%	13%	51%
リバウンド¶	13%	8%	16%	10%
治験薬の中止	4%	4%	10%	10%
中止理由
死亡	2%	2%	2%	2%
有害事象	<1%	<1%	1%	1%
その他#	2%	1%	8%	7%
*TLOVR(ウイルス学的効果消失までの期間)法 †中止例ではベースライン値を適応した。 ‡HIV RNA量が50copies/mL未満に到達していなかったが、評価時点をとおして二重盲検治療期の治療法を継続した。 §評価時点までに、二重盲検治療期の治療法にノンレスポンダーであり、ウイルス学的失敗後の非盲検治療期(OLPVF)の治療法に切換えた。 ¶中止例及びウイルス学的失敗後の非盲検治療期(OLPVF)への変更例を含む。 #その他は、効果不足、追跡不能、同意の撤回、治験実施計画書からの逸脱、その他を含む。

血漿中HIV RNA量のベースラインからの平均変化量は、本剤400mg1日2回投与群で-1.81log10copies/mL、プラセボ群で-0.75log10copies/mLであった。CD4リンパ球数のベースラインからの平均増加数は、プラセボ群(47cells/mm³)より、本剤400mg1日2回投与群(118cells/mm³)において大きかった。

HIVRNA量<50copies/mLを達成した患者の割合の推移(95%信頼区間)を図1に示す(Non-Completer=FailureApproach;NC=F)。

図1 BENCHMRK1及び2 HIV RNA量＜50copies／mLを達成した患者の割合の推移（95％信頼区間）（NC=F）

ベースラインにおける表現型及び遺伝子型感受性スコア別のウイルス学的治療効果（96週時）を表6に示す。

表6 BENCHMRK1及び2 表現型／遺伝子型感受性スコア別の臨床試験成績（96週時^†）

BENCHMRK 1及び2の併合データ	本剤400mg1日2回＋ 最適基礎療法（N＝462）			プラセボ＋ 最適基礎療法（N＝237）
	n	HIV RNA量 ＜400copies／mL の患者割合（％）	HIV RNA量 ＜50copies／mL の患者割合（％）	n	HIV RNA量 ＜400copies／mL の患者割合（％）	HIV RNA量 ＜50copies／mL の患者割合（％）
表現型感受性スコア（PSS）‡
0	67	54	40	43	5	2
1	144	67	60	71	27	25
2	142	77	63	66	39	33
3以上	85	60	54	48	46	35
遺伝子型感受性スコア（GSS）‡
0	116	48	40	65	5	3
1	177	74	63	95	35	31
2	111	76	65	49	53	45
3以上	51	59	57	23	43	35
†TLOVR(ウイルス学的効果消失までの期間)法 ‡表現型感受性スコア（PSS）及び遺伝子型感受性スコア（GSS）は、患者から分離したウイルス株が表現型又は遺伝子型耐性検査において感受性を示した最適基礎療法に含まれる経口抗HIV薬の総数とした。 Enfuvirtide初回治療患者では、最適基礎療法に含まれるenfuvirtideをPSS及びGSSにおいて有効な薬剤の1つとしてカウントした。同様に、ダルナビル初回治療患者では、最適基礎療法に含まれるダルナビルを有効な薬剤の1つとしてカウントした。

４．抗HIV治療未経験患者を対象にした第Ⅲ相臨床試験（STARTMRK）

STARTMRKは、HIV RNA量＞5,000copies／mLの治療未経験HIV感染患者を対象に、エファビレンツ（EFV）＋エムトリシタビン（FTC）＋テノホビル（TDF）に対する本剤400mg 1日2回投与＋FTC＋TDFの安全性及び抗HIV活性を評価する試験であり、無作為化にあたっては、スクリーニング時のHIV RNA量（≦50,000copies／mL又は＞50,000copies／mL）及び肝炎ウイルスの重複感染状況によって層別割付を実施した。

本剤 400mg 1日2回投与群とEFV投与群における患者背景を表7に示す。

表7 STARTMRK 患者背景

	本剤400mg 1日2回 （N＝281）	エファビレンツ 600mg 就寝時 （N＝282）
性別 n（％）
男性	227（80.8）	231（81.9）
女性	54（19.2）	51（18.1）
人種 n（％）
白人	116（41.3）	123（43.6）
黒人	33（11.7）	23（8.2）
アジア系	36（12.8）	32（11.3）
ヒスパニック系	60（21.4）	67（23.8）
アメリカ原住民	1（0.4）	1（0.4）
混血	35（12.5）	36（12.8）
地域 n（％）
ラテンアメリカ	99（35.2）	97（34.4）
東南アジア	34（12.1）	29（10.3）
北アメリカ	82（29.2）	90（31.9）
EU／オーストラリア	66（23.5）	66（23.4）
年齢（歳）
18～64、n （％）	279（99.3）	278（98.6）
≧65、n（％）	2（0.7）	4（1.4）
平均（標準偏差）	37.6（9.0）	36.9（10.0）
中央値（最小値、最大値）	37.0（19～67）	36.0（19～71）
CD4 リンパ球数（cells／mm3）
N†	281	281
平均（標準偏差）	218.9（124.2）	217.4（133.6）
中央値（最小値、最大値）	212.0（1～620）	204.0（4～807）
血漿中HIV RNA量（log10copies／mL）
N†	281	282
平均（標準偏差）	5.0（0.6）	5.0（0.6）
中央値（最小値、最大値）	5.1（2.6～5.9）	5.0（3.6～5.9）
血漿中HIV RNA量（copies／mL）
N†	281	282
幾何平均	103,205	106,215
中央値（最小値、最大値）	114,000（400～750,000）	104,000（4,410～750,000）
AIDS確定診断n（％）
あり	52（18.5）	59（20.9）
層別n（％）
スクリーニング時HIV RNA量 ≦50,000copies／mL	75（26.7）	80（28.4）
B型又はC型肝炎陽性‡	18（6.4）	16（5.7）
HIVサブタイプn（％）
サブタイプB	219（77.9）	230（81.6）
サブタイプB以外§	59（21.0）	47（16.7）
不明	3（1.1）	5（1.8）
ベースライン血漿中HIV RNA量†n（％）
≦50,000copies／mL	79（28.1）	84（29.8）
＞50,000copies／mL	202（71.9）	198（70.2）
≦100,000copies／mL	127（45.2）	139（49.3）
＞100,000copies／mL	154（54.8）	143（50.7）
ベースラインのCD4 リンパ球数n（％）
≦50cells／mm3	27（9.6）	31（11.0）
＞50cells／mm3かつ≦200cells／mm3	104（37.0）	105（37.2）
＞200cells／mm3	150（53.4）	145（51.4）
不明	0（0.0）	1（0.4）
†測定結果不明な患者は除外した。 ‡B型肝炎ウイルス表面抗原の検出、若しくは、C 型肝炎ウイルスではポリメラーゼ連鎖反応（PCR）定量法におけるHCV RNA 検出 § サブタイプB以外（患者数）： サブタイプA（4）、A／C（1）、A／G（ 2）、A1（1）、 AE（29）、 AG（12）、 BF（6）、 C（37）、 D（2）、 F（2）、 F1（5）、G（2）及び 複合（3） 注：本剤及びエファビレンツは、エムトリシタビン＋テノホビルと併用投与した。 N＝各投与群の患者数 n（％）＝各部分集団の患者数（％）

STARTMRKにおける48及び96週時の転帰を表8に示す。

表8 STARTMRK 投与群別の転帰（48週時）

STARTMRK(無作為化試験)	48週時			96週時
	本剤400mg 1日2回 (N=281)	エファビレンツ 600mg 就寝時(N=282)	差 (本剤-エファ ビレンツ) (信頼区間†)	本剤400mg 1日2回 (N=281)	エファビレンツ 600mg就寝時 (N=282)	差 (本剤-エファ ビレンツ) (信頼区間†)
HIVRNA量<50copies/mL の患者	87%	82%	4.7% (-1.3%,10.6%)	84%	79%	4.5% (-2.0%,11.0%)
HIVRNA量<400copies/mL の患者	91%	88%	3.6% (-1.5%,8.7%)	86%	82%	4.5% (-1.6%,10.6%)
CD4リンパ球数のベースライン からの平均変化量 (cells/mm3)‡	176	150	25.8 (5.0,46.5)	217	199	18.3 (-8.9,45.6)
ウイルス学的失敗 (>50copies/mL) (48/96週時までに)	6%	7%		7%	7%
治療法にノンレスポンダー であったが、その治療法を継続§	2%	3%		<1%	<1%
リバウンド¶	5%	5%		7%	6%
治験薬の中止	7%	10%		9%	14%
中止理由
死亡	<1%	0%		1%	0%
有害事象	2%	5%		2%	7%
その他#	4%	5%		6%	7%
*TLOVR(ウイルス学的効果消失までの期間)法 †治療効果の差の95%信頼区間は、スクリーニング時のHIV RNA量(≦50,000copies/mL対>50,000copies/mL)によって補正した。 ‡中止例ではベースライン値を適応した。 §HIV RNA量が50copies/mL未満に到達していなかったが、評価時点をとおして二重盲検治療期の治療法を継続した。 ¶中止例を含む #その他は、効果不足、追跡不能、同意の撤回、治験実施計画書からの逸脱、その他を含む。

〈HIV サブタイプ別の効果〉

本剤の持続的効果はすべてのHIVサブタイプにおいて認められ、サブタイプB及びサブタイプB以外の患者ではそれぞれ88.7%(173/195例)及び94.5%(52/55例)が、96週時にHIV RNA量<50copies/mLに達した(ObservedFailure法)。

血漿中HIV RNA量<50copies/mLを達した患者割合の推移を投与群別に図2に示す。本剤投与群はEFV投与群より早期にウイルス学的抑制(HIV RNA量<50copies/mL)を達成した(両群とも、FTC+TDFを併用)。96週時には、本剤400mg1日2回投与群の81%が、及びEFV群の79%がHIV RNA量<50copies/mLに達した(Non-Completer=Failure Approach;NC=F)。

図2 STARTMRK HIV RNA量＜50copies／mLを達成した患者の割合の推移（95％信頼区間）（NC=F）

96週間の治療を通して、本剤の血清脂質に対する影響は軽微であり、総コレステロール及びLDLコレステロールはわずかに増加し、また、血清トリグリセリドは減少した。EFV投与群における、総コレステロール、トリグリセリド、非HDLコレステロール及びLDLコレステロールのベースラインからの平均変化量は、本剤投与群と比較して有意に大きかった。両投与群においてHDLの軽度増加が認められたが、EFV投与群の平均変化量は本剤投与群と比較して有意に大きかった。

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【薬効薬理】

１．作用機序

HIVインテグラーゼは、HIV遺伝子にコードされたウイルス複製に必要な酵素であり、ラルテグラビルは、HIVインテグラーゼの触媒活性を阻害する。HIVインテグラーゼの阻害により、HIV感染初期において、HIVゲノムの宿主細胞ゲノムへの共有結合的挿入又は組込みが阻害される。組み込まれなかったHIVゲノムは、感染性ウイルス粒子を新たに産生することができないため、ウイルスの感染拡大が阻止される。なお、ラルテグラビルは、DNAポリメラーゼα、β、γを含むヒトホスホリルトランスフェラーゼに対し、顕著な阻害作用を示さなかった。

２．抗ウイルス作用（in vitro）

ヒトTリンパ球系細胞に、その細胞に適応したHIV-1変異株H9ⅢBを感染させた試験系において、ウイルス増殖に対するラルテグラビルの95％阻害濃度（IC₉₅）は31±20nMであった（無処置感染細胞との比較）。また、マイトジェン活性化ヒト末梢血単核細胞に、5種のサブタイプB以外からの分離株や逆転写酵素阻害剤及びプロテアーゼ阻害剤耐性分離株を含む様々なHIV-1初代臨床分離株を感染させた試験系において、ウイルス増殖に対するラルテグラビルのIC₉₅値は、6～50nMであった。また、singlecycleinfection assayにおいて、ラルテグラビルは5種のサブタイプB以外及び5種の組換え型など23種のHIV分離株の感染を5～12nMのIC₅₀値で阻害した。さらに、ラルテグラビルは、CEMx174細胞においてHIV-2分離株の複製を阻害した（IC₉₅＝6nM）。HIV-1変異株H9ⅢBを感染させたヒトTリンパ球系細胞に対して、ラルテグラビルと核酸系逆転写酵素阻害剤（ジドブジン、ザルシタビン、サニルブジン、アバカビル、テノホビル、ジダノシン又はラミブジン）、非核酸系逆転写酵素阻害剤（エファビレンツ、ネビラピン又はデラビルジン）、プロテアーゼ阻害剤（インジナビル、サキナビル、リトナビル、アンプレナビル、ロピナビル、ネルフィナビル又はアタザナビル）又は融合阻害剤（enfuvirtide）とを併用したところ、相加的若しくは相乗的な抗HIV活性が認められた。

３．薬剤耐性

in vitro 試験又はラルテグラビル投与患者でみられた、ラルテグラビル耐性を示すHIV-1インテグラーゼの変異は、概して、148番目のグルタミン（Q）のヒスチジン（H）、リシン（K）又はアルギニン（R）への置換、あるいは155番目のアスパラギン（N）のヒスチジン（H）への置換に、さらに1つ以上の変異（L74I／M、E92Q、E138A／K、G140A／S又はV151I等）が加わるものであった。Y143C／H／Rのアミノ酸置換は別のラルテグラビル耐性経路である。

単一の一次変異（Q148H／K／R、あるいはN155H）を含む組換えウイルスでは、in vitro において、ラルテグラビル感受性の低下及び複製能力の低下がみられた。また二次的な変異では、ラルテグラビル感受性のさらなる低下と、複製能力の代償的ウイルス変異がときにみられた。

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【有効成分に関する理化学的知見】

一般名

ラルテグラビルカリウム（raltegravir potassium）

化学名

Monopotassium 4-［（4-fluorobenzyl）carbamoyl］-1-methyl-2-（1-methyl-1-｛［（5-methyl-1, 3, 4-oxadiazol-2-yl）carbonyl］amino｝ethyl）-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-5-olate

分子式

C₂₀H₂₀FKN₆O₅

分子量

482.51

性状

白色～帯灰白色の粉末。水にやや溶けやすく、メタノールに溶けにくく、エタノール又はアセトニトリルに極めて溶けにくく、2-プロパノールにほとんど溶けない。

構造式

【承認条件】

（１）本剤の使用に当たっては、患者に対して本剤に関して更なる有効性・安全性のデータを引き続き収集中であること等を十分に説明し、インフォームドコンセントを得るよう、医師に要請すること。

（２）海外において現在実施中又は計画中の臨床試験については、終了後速やかに試験成績及び解析結果を提出すること。

（３）再審査期間が終了するまでの間、原則として国内の全投与症例を対象とした市販後調査を実施し、本剤の使用実態に関する情報（患者背景、有効性・安全性（他剤併用時の有効性・安全性を含む。）及び薬物相互作用のデータ等）を収集して定期的に報告するとともに、調査の結果を再審査申請時に申請書添付資料として提出すること。

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【包装】

アイセントレス錠400mg：瓶60錠

【主要文献】

• Petry, AS. et al. : Paper presented at the 46th ICAAC-Annual International Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, September 27-30, 2006, San Francisco, California, USA, Abstract A-376
• Markowitz, M. et al. : J. Acquir. Immune. Defic. Syndr., 43(5): 509, 2006
• Kassahun, K. et al. : Drug Metab. Dispos., 35(9): 1657, 2007
• Iwamoto, M. et al. : Clin. Infect. Dis., 48: 489, 2009
• Anderson,MS.et al.:J.Clin.Pharmacol.,50:1461,2010
• Anderson,MS.et al.:Antimicrob.Agents Chemother.,52(12):4228,2008
• Iwamoto, M. et al. : Antimicrob. Agents Chemother., 52(12): 4338, 2008
• Wenning, LA. et al. : Antimicrob. Agents Chemother., 52(9): 3253, 2008
• Wenning, LA. et al. : Paper presented at the 46th ICAAC-Annual International Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, September 27-30, 2006, San Francisco, California, USA, Abstract A-374

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