ツルバダ配合錠の添付文書

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商品名：	ツルバダ配合錠
一般名：	テノホビル・エムトリシタビン（TDF＋FTC）
略称　：	ＴＶＤ

添付文書の読み方

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2009年9月改訂（第6版）

日本標準商品分類番号：87625

劇薬、処方せん医薬品^注1)

貯法等：乾燥剤を同封した気密容器，室温保存
開栓後は湿気を避けて保存すること

使用期限：3年（外箱及びラベルに表示の使用期限を参照のこと）

注1）注意－医師等の処方せんにより使用すること

承認番号	22000AMX02432000
薬価収載	2009年9月
販売開始注2)	2009年9月
国際誕生	2004年8月

注2）ツルバダ錠として2005年4月販売開始

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【組成・性状】

有効成分（1錠中）	エムトリシタビン200mg及びテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩300mg（テノホビル ジソプロキシルとして245mg）
添加物	クロスカルメロースNa，乳糖，ステアリン酸Mg，セルロース，部分アルファー化デンプン，青色2号，ヒプロメロース，酸化チタン，トリアセチン
性状・剤形	青色のフィルムコーティング錠
外形	上面： 下面： 側面：
サイズ	長径　約19.2mm，短径　約8.7mm，厚さ　約7.1mm
識別コード	GILEAD-701

【効能・効果】

HIV-1感染症

【用法・用量】

通常，成人には1回1錠（エムトリシタビンとして200mg及びテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩として300mgを含有）を1日1回経口投与する。なお，投与に際しては必ず他の抗HIV薬と併用すること。

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【使用上の注意】

１．慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）

腎障害のある患者［中等度及び重篤な腎機能障害のある患者では，エムトリシタビン及びテノホビルの血中濃度が上昇する（「用法・用量に関連する使用上の注意」，「重要な基本的注意」及び「薬物動態」＜外国人における成績＞の「3．腎不全患者」の項参照）。］

２．重要な基本的注意

（１）本剤の使用に際しては，患者又はそれに代わる適切な者に次の事項についてよく説明し同意を得た後，使用すること。

１）本剤はHIV感染症の根治療法薬ではないことから，日和見感染症を含むHIV感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので，本剤投与開始後の身体状況の変化については全て担当医に報告すること。

２）本剤の長期投与による影響については現在のところ不明であること。

３）本剤による治療が，性的接触又は血液汚染等による他者へのHIV感染の危険性を低下させるかどうかは証明されていないこと。

（２）本剤を含む核酸系逆転写酵素阻害薬の単独投与又はこれらの併用療法により，重篤な乳酸アシドーシス及び脂肪沈着による重度の肝腫大（脂肪肝）が，女性に多く報告されているので，乳酸アシドーシス又は肝細胞毒性が疑われる臨床症状又は検査値異常（アミノトランスフェラーゼの急激な上昇等）が認められた場合には，本剤の投与を一時中止すること。特に肝疾患の危険因子を有する患者においては注意すること。

（３）本剤を含む抗HIV薬の多剤併用療法を行った患者で，免疫再構築症候群が報告されている。投与開始後，免疫機能が回復し，症候性のみならず無症候性日和見感染（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス，サイトメガロウイルス，ニューモシスチス等によるもの）等に対する炎症反応が発現することがあるので，これらの炎症性の症状を評価し，必要時には適切な治療を考慮すること。

（４）腎障害の既往，合併又はリスクを有する患者に本剤を投与する場合には，血中クレアチニン，血中リン酸塩の変動を注意深く観察し，投与法を調節する等の適切な処置を行うこと。また，腎毒性を有する薬剤との併用は避けることが望ましい。

（５）テノホビル製剤の試験において，144週間の投与により腰椎と大腿骨頚部の骨密度の減少が見られている。骨密度の減少した患者の大部分は，投与開始後24～48週目にかけて発現し，以降は144週目まで安定していた。臨床的意義は不明であるが，病的骨折の既往のある患者又はその他の慢性骨疾患を有する患者では，観察を十分に行い，異常が認められた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

（６）核酸系逆転写酵素阻害薬（NRTI）3成分のみを用いる一部の治療は，NRTI2成分に非核酸系逆転写酵素阻害薬又はHIV-1プロテアーゼ阻害薬を併用する併用療法と比べて，概して効果が低いことが報告されているので，本剤と他のNRTI1成分のみによる治療で効果が認められない場合には他の組み合わせを考慮すること。

（７）本剤の有効成分であるエムトリシタビンの薬剤耐性を含むウイルス学的特性はラミブジンと類似しているので，本剤とラミブジンを含む製剤を併用しないこと。また，ラミブジン及びテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩を含む抗HIV療法においてウイルス学的効果が得られず，HIV-1逆転写酵素遺伝子のM184V/I変異が認められた場合，ラミブジン及びテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩を本剤に変更することのみで効果の改善は期待できない。

（８）アジア系人種におけるエムトリシタビン製剤の薬物動態は十分検討されていないが，少数例の健康成人及び B型慢性肝炎のアジア系人種において，C_maxの上昇を示唆する成績が得られているので，HBV感染症合併患者を含め，副作用の発現に注意すること。

（９）抗HIV薬の使用により，体脂肪の再分布/蓄積があらわれることがあるので，異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

（10）エムトリシタビン製剤の試験において皮膚変色が発現し，その発現頻度は有色人種に高いことが示唆されている。その原因は現在のところ不明であり，外国の規制当局からの指示により，発現機序等について検討中である。

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３．相互作用

併用注意（併用に注意すること）

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
ジダノシン	ジダノシンによる有害事象を増強するおそれがあるので，ジダノシンの減量を考慮すること。	テノホビル製剤とジダノシン製剤の併用により，ジダノシンのAUC及びCmaxが上昇する。
アタザナビル硫酸塩	アタザナビルの治療効果が減弱するおそれがあるので，本剤とアタザナビル硫酸塩を併用する場合には，本剤とアタザナビル300mgをリトナビル100mgとともに投与することが望ましい。また，本剤による有害事象を増強するおそれがある。	テノホビル製剤とアタザナビル硫酸塩製剤の併用により，アタザナビルのAUCが25％，Cmaxが21％，Cminが40％低下し，テノホビルのAUCが24％，Cmaxが14％，Cminが22％上昇する。
ロピナビル/リトナビル	本剤による有害事象を増強するおそれがある。	テノホビル製剤とロピナビル/リトナビル製剤の併用により，テノホビルのAUCが32％，Cminが51％上昇する。
アシクロビル，バラシクロビル，ガンシクロビル，バルガンシクロビル等	これらの薬剤又は本剤による有害事象を増強するおそれがある。	尿細管への能動輸送により排泄される薬剤と併用する場合，排泄経路の競合により排泄が遅延し，これらの薬剤，エムトリシタビン又はテノホビルの血中濃度が上昇するおそれがある。

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４．副作用

外国における抗レトロウイルス薬による未治療患者を対象としたエムトリシタビン製剤とテノホビル製剤の併用による比較試験において，257例中84例（32.7％）に副作用が認められた。主な副作用は，悪心，下痢，疲労等であった。

臨床検査値異常では，血中アミラーゼ増加，CK（CPK）増加，血中トリグリセリド増加等が多かった。

（１）重大な副作用

（２）その他の副作用

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５．高齢者への投与

本剤の高齢者における薬物動態は検討されていない。本剤の投与に際しては，患者の肝，腎及び心機能の低下，合併症，併用薬等を十分考慮すること。

６．妊婦，産婦，授乳婦等への投与

1. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には，治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［妊娠中の投与に関する安全性は確立されていない。］
2. 本剤服用中は授乳を中止させること。［テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩を用いた動物実験（ラット）で，テノホビルの乳汁中への移行が報告されている。また，HIV感染女性患者は，乳児のHIV感染を避けるため，乳児に母乳を与えないことが望ましい。］

７．小児等への投与

低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全性は確立していない（18歳未満の患者に対する使用経験がない）。

８．過量投与

本剤を過量投与した症例は報告されておらず，過量投与時に特有の徴候や症状は不明である。過量投与時には，本剤の副作用（「副作用」の項参照）について十分に観察を行い，必要に応じ一般的な対症療法を行うこと。エムトリシタビン及びテノホビルは血液透析により一部除去される（「薬物動態」＜外国人における成績＞の「3．腎不全患者」の項参照）。

９．その他の注意

テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩のマウスを用いたがん原性試験(2年間)において，臨床用量におけるヒトの全身曝露量の16倍で雌に肝細胞腺腫が高頻度に発現したとの報告がある。

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【薬物動態】

＜日本人における成績＞

１．吸収及び消失¹⁾

日本人健康成人男性6例に本剤1錠を空腹時に経口投与した場合，エムトリシタビンの血漿中濃度は投与1.9±0.7時間後に最高値に達し，C_max及びAUCはそれぞれ2,330±692ng/mL，10,845±1,241ng・hr/mLであった。エムトリシタビンの消失は二相性を示し，最終相の半減期は，12.0±2.1時間であり，投与48時間後までの累積尿中排泄率は79±6％であった。

また，テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の活性成分であるテノホビルの血漿中濃度は投与1.1±0.5時間後に最高値に達し，C_max及びAUCはそれぞれ233±62.4ng/mL，1,972±229ng・hr/mLであった。テノホビルの消失は二相性を示し，最終相の半減期は，16.4±1.3時間であり，投与48時間後までの累積尿中排泄率は21±3％であった。

＜外国人における成績＞

１．吸収，分布，代謝及び消失

（１）生物学的同等性

健康成人志願者39例を対象として空腹時単回投与により検討した結果，本剤1錠と，エムトリシタビン製剤（200mg）1カプセル及びテノホビル製剤（300mg）1錠の併用とは生物学的に同等であった。

（２）エムトリシタビン製剤又はテノホビル製剤単独投与での薬物動態

２．食事の影響

本剤を高脂肪食（784kcal，約58％が脂肪由来）と共に服用した場合，テノホビルのTmaxは約0.75時間延長し，AUCは約35％，C_maxは約16％上昇した。また，本剤を軽食（373kcal，約20％が脂肪由来）と共に服用したときも同様の変化（Tmaxが約0.75時間延長，AUCが約34％上昇，C_maxが約14％上昇）が認められた。

また，本剤を高脂肪食又は軽食と共に服用した場合，エムトリシタビンのAUC及びC_maxは，影響を受けなかった。

３．腎不全患者

本剤による腎不全患者を対象とした臨床試験成績は得られていないため，エムトリシタビン製剤（200mg）又はテノホビル製剤（300mg）の単独投与での成績を示す。クレアチニンクリアランス（CLcr）が50mL/min未満の患者あるいは透析を必要とする末期腎不全患者では，エムトリシタビンとテノホビルのC_maxとAUCがそれぞれ上昇した（表2，表3）。

なお，エムトリシタビン製剤（200mg）単回投与時には，投与1.5時間以内に開始した3時間の血液透析（血液流量400mL/min，透析液流量600mL/min）により投与量の約30％が除去された。また，テノホビル製剤（300mg）単回投与時には4時間の血液透析（テノホビルの除去率は54％）により投与量の約10％が除去された。

表2 腎障害を有する患者におけるエムトリシタビン製剤（200mg）の単回投与後の薬物動態パラメータ

CLcr （mL/min）	例数	投与前のCLcr平均値 （mL/min）	Cmax （μg/mL)	AUC （μg・hr/mL）	CL/F （mL/min）	CLrenal （mL/min）
＞80	6	107±21	2.2±0.6	11.8±2.9	302±94	213.3±89.0
50－80	6	59.8±6.5	3.8±0.9	19.9±1.1	168±10	121.4±39.0
30－49	6	40.9±5.1	3.2±0.6	25.1±5.7	138±28	68.6±32.1
＜30	5	22.9±5.3	2.8±0.7	33.7±2.1	99±6	29.5±11.4
透析を必要とする末期腎不全患者＜30	5	8.8±1.4	2.8±0.5	53.2±9.9	64±12	－

平均値±標準偏差
算出不能:－

表3 腎障害を有する患者におけるテノホビル製剤（300mg）の単回投与後の薬物動態パラメータ

CLcr（mL/min）	例数	Cmax（ng/mL)	AUC（ng・hr/mL）	CL/F（mL/min）	CLrenal（mL/min）
＞80	3	335.5±31.8	2184.5±257.4	1043.7±115.4	243.5±33.3
50－80	10	330.4±61.0	3063.8±927.0	807.7±279.2	168.6±27.5
30－49	8	372.1±156.1	6008.5±2504.7	444.4±209.8	100.6±27.5
＜30（12－28）注9)	11	601.6±185.3	15984.7±7223.0	177.0±97.1	43.0±31.2

平均値±標準偏差

注9）CLcrが10mL/min未満で，透析を行っていない患者における薬物動態は検討されていない。

４．薬物相互作用

本剤による薬物相互作用試験は実施されていないため，エムトリシタビン製剤又はテノホビル製剤による成績を示す。エムトリシタビン製剤及びテノホビル製剤の併用投与と，両製剤の単独投与とを比較したところ，エムトリシタビン及びテノホビルの定常状態の薬物動態に変化は認められなかった。

（１）エムトリシタビン製剤の薬物相互作用

（２）テノホビル製剤の薬物相互作用

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【臨床成績】

＜外国人における成績＞

１．934試験：エファビレンツにエムトリシタビン製剤＋テノホビル製剤又はジドブジン/ラミブジン配合剤を併用した比較試験²⁾

抗レトロウイルス薬による治療を未経験者の患者511例を対象とし，エファビレンツにエムトリシタビン製剤＋テノホビル製剤又はジドブジン/ラミブジン配合剤を併用した多施設非盲検試験を実施した。

患者の平均年齢は38歳，86％が男性であり，59％が白人，23％が黒人であった。試験開始時の平均CD4リンパ球数は，245cells/mm³，血漿中HIV-1 RNA量の中央値は5.01log₁₀copies/mLであった。試験開始時のCD4リンパ球数が＜200cells/mm³の患者は41％，血漿中HIV-1 RNA量が＞100,000copies/mLの患者は51％であった。試験開始時にエファビレンツ抵抗性を有していなかった患者の試験開始後48週の結果を表9に示す。

表9 934試験臨床試験結果（48週評価）

結果	エムトリシタビン製剤＋テノホビル製剤投与群（N＝244）	ジドブジン/ラミブジン配合剤投与群（N＝243）
有効例注14)	84％	73％
無効例注15)	2％	4％
再上昇例	1％	3％
無反応例	0％	0％
他剤変更例	1％	1％
死亡例	＜1％	1％
有害事象による中止例	4％	9％
その他の理由による中止例注16)	10％	14％

注14）血漿中HIV-1 RNA量が＜400copies/mLに至り試験開始後48週まで維持していた症例

注15）血漿中HIV-1 RNA量が＜400copies/mLに至らなかった症例及び至った後に再上昇した症例

注16）患者追跡不能例，患者申出による脱落例，服薬不良例，プロトコール不遵守例など

また，試験開始後48週の血漿中HIV-1 RNA量が＜50copies/mLであった患者の比率は，エムトリシタビン製剤＋テノホビル製剤投与群で80％，ジドブジン/ラミブジン配合剤投与群で70％であった。

さらに，試験開始後48週のCD4リンパ球数の平均増加量は，エムトリシタビン製剤＋テノホビル製剤投与群で190cells/mm³，ジドブジン/ラミブジン配合剤投与群で158cells/mm³であった。試験開始後48週でCDC分類のカテゴリーCの事象を発現した症例は，エムトリシタビン製剤＋テノホビル製剤投与群で7例，ジドブジン/ラミブジン配合剤投与群で5例であった。

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【薬効薬理】

１．作用機序

エムトリシタビン

エムトリシタビンは，シチジンの合成ヌクレオシド誘導体であり，細胞内酵素によりリン酸化されエムトリシタビン5'-三リン酸となる。エムトリシタビン5'-三リン酸はHIV-1逆転写酵素の基質であるデオキシシチジン5'-三リン酸と競合すること，及び新生ウイルスDNAに取り込まれた後に，DNA鎖伸長を停止させることにより，HIV-1逆転写酵素の活性を阻害する。哺乳類のDNAポリメラーゼα，β，ε及びミトコンドリアDNAポリメラーゼγに対するエムトリシタビン5'-三リン酸の阻害作用は弱い。

テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩

テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩は，アデノシン一リン酸の非環状ヌクレオシド・ホスホン酸ジエステル誘導体である。テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩からテノホビルへの変換には，ジエステルの加水分解が必要であり，その後細胞内酵素によりリン酸化を受け，テノホビル二リン酸となる。テノホビル二リン酸は，HIV-1逆転写酵素の基質であるデオキシアデノシン5'-三リン酸と競合すること及びDNAに取り込まれた後にDNA鎖伸長を停止させることにより，HIV-1逆転写酵素の活性を阻害する。哺乳類のDNAポリメラーゼα，β及びミトコンドリアDNAポリメラーゼγに対するテノホビル二リン酸の阻害作用は弱い。

２．抗ウイルス作用（in vitro）³⁾

エムトリシタビン＋テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩

エムトリシタビンとテノホビルの併用により抗ウイルス活性を評価した試験では，相乗的な抗ウイルス作用が認められた。

エムトリシタビン

ヒトリンパ芽球様細胞株，MAGI-CCR5細胞株及び末梢血単核細胞を用いて，HIV-1の実験室株及び臨床分離株に対するエムトリシタビンの抗ウイルス活性を評価した。エムトリシタビンの50％阻害濃度（IC50値）は，0.0013～0.64μMの範囲であった。

テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩

HIV-1の実験室株及び臨床分離株に対するテノホビルの抗ウイルス活性を，ヒトリンパ芽球様細胞株，単球/マクロファージ初代培養細胞及び末梢血リンパ球において評価した。テノホビルのIC50値は，0.04～8.5μMの範囲であった。

３．薬剤耐性

エムトリシタビン＋テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩

エムトリシタビンとテノホビルのin vitroでの併用により，両剤に対する感受性が低下したHIV-1株を選択した。これらの分離株での遺伝子型解析の結果，ウイルス逆転写酵素遺伝子にM184V/I及び（あるいは）K65R変異が認められた。
934試験において，試験開始後48週までに血漿中HIV-1 RNA量が＞400copies/mLとなりウイルス学的失敗となった症例又は試験中止となった症例から分離したHIV-1株の遺伝子型解析を行った。その結果，エファビレンツ関連変異が最も高頻度に認められたが，エムトリシタビン製剤＋テノホビル製剤投与群とジドブジン/ラミブジン配合剤投与群との間に差は認められなかった。エムトリシタビン及びラミブジンに関連した変異であるM184Vが，エムトリシタビン製剤＋テノホビル製剤投与群では12例中2例（17％）に，ジドブジン/ラミブジン配合剤投与群では22例中7例（32％）に認められた。K65R変異は試験開始後48週まで通常の遺伝子型解析で認められなかったが，さらに投与期間を延長した場合については不明である。

エムトリシタビン

In vitro及びin vivoにおいてエムトリシタビン耐性HIV-1株を得た。これらの分離株の遺伝子型解析により，エムトリシタビンに対する感受性の低下と，HIV-1逆転写酵素遺伝子のM184V/I変異との間に関連性が認められた。

テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩

テノホビルに対する感受性が低下したHIV-1分離株をin vitro試験により選択した結果，これらのウイルスは逆転写酵素遺伝子にK65R変異が発現しており，テノホビルに対する感受性が3～4倍低下していた。
抗レトロウイルス薬による治療を未経験の患者では，テノホビル製剤による144週までの治療でK65R変異を持つHIV-1株が8例に認められたが，そのうち7例は48週までに，1例は96週までに検出された。また，治療を経験した患者では，テノホビル製剤の治療によるウイルス学的失敗例304例のうち14例からテノホビル耐性株が認められた。分離された耐性株を遺伝子型解析したところ，HIV-1逆転写酵素遺伝子にK65R変異が発現していた。

４．交差耐性⁴⁾

エムトリシタビン＋テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩

これまでに一部の核酸系逆転写酵素阻害薬の間には交差耐性が認められている。
エムトリシタビンとテノホビルの併用でin vitroにおいて選択されたM184V/I及び（あるいは）K65R変異は，テノホビルとラミブジンあるいはエムトリシタビンの併用による治療，アバカビルによる治療，あるいはジダノシンによる治療に失敗した患者由来のHIV-1分離株からも認められている。したがって，これらの変異の両方あるいは一方を持つウイルスを有する患者では，これらの薬剤間で交差耐性を起こす可能性がある。

エムトリシタビン

エムトリシタビン耐性株（M184V/I）はラミブジン及びザルシタビンに対して交差耐性を示したが，ジダノシン，サニルブジン，テノホビル，ジドブジン及び非核酸系逆転写酵素阻害薬（デラビルジン，エファビレンツ及びネビラピン）に対してはin vitroで感受性を維持した。アバカビル，ジダノシン，テノホビル及びザルシタビンによりin vivoで選択されるK65R変異を有するHIV-1分離株では，エムトリシタビンに対する感受性の低下が確認された。ジドブジン関連変異（M41L，D67N，K70R，L210W，T215Y/F，K219Q/E）又はジダノシン関連変異（L74V）を有するウイルスは，エムトリシタビンに対する感受性を維持した。非核酸系逆転写酵素阻害薬耐性と関連づけられるK103N変異を有するHIV-1は，エムトリシタビンに対して感受性を示した。

テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩

平均3ヵ所のジドブジン関連変異（M41L，D67N，K70R，L210W，T215Y/F又はK219Q/E/N）を有するHIV-1臨床分離株（20例）では，テノホビルに対する感受性が3.1倍低下していた。また，T69S変異の後に二アミノ酸が挿入される変異を持つ多剤耐性株においても，テノホビルに対する感受性は低下していた。

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【有効成分に関する理化学的知見】

一般名

エムトリシタビン　Emtricitabine

化学名

4-Amino-5-fluoro-1-[(2R,5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2(1H)-one

分子式

C₈H₁₀FN₃O₃S

分子量

247.25

化学構造式

性状

白色～帯黄白色の粉末であり，水，メタノールに溶けやすく，アセトニトリルに溶けにくく，酢酸イソプロピルに極めて溶けにくい。

融点

約155℃

分配係数

-0.43（オクタノール／水）

一般名

テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩
Tenofovir Disoproxil Fumarate

化学名

Bis(isopropoxycarbonyloxymethyl){[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1-methylethoxy]methyl}phosphonate monofumarate

分子式

C₁₉H₃₀N₅O₁₀P・C₄H₄O₄

分子量

635.51

化学構造式

性状

白色～帯黄白色の結晶性の粉末であり，メタノール，エタノール（95）にやや溶けやすく，アセトン，水にやや溶けにくく，ジエチルエーテルにほとんど溶けない。

融点

114～118℃

分配係数

1.25（1－オクタノール／pH6.5のリン酸塩緩衝液）

【承認条件】

1. 本剤については，現在，国内外において臨床試験を実施中であることから，使用に当たっては，患者に対して本剤に関して更なる有効性・安全性のデータを引き続き収集中であること等を十分に説明し，インフォームドコンセントを得るよう，医師に要請すること。
2. 我が国における薬物動態試験については，進捗状況を定期的に報告するとともに，終了後速やかに試験成績及び解析結果を提出すること。また，海外において現在実施中又は計画中の臨床試験についても，終了後速やかに試験成績及び解析結果を提出すること。
3. 再審査期間が終了するまでの間，原則として国内の全投与症例を対象とした市販後調査を実施し，本剤の使用実態に関する情報（患者背景，有効性・安全性（他剤併用時の有効性・安全性を含む。）及び薬物相互作用のデータ等）を収集して定期的に報告するとともに，調査の結果を再審査申請時に申請書添付資料として提出すること。

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