V初回治療に用いる抗HIV薬の選び方

2.初回治療として選択すべき薬剤の組み合わせ

(1)推奨薬

 このような背景から、現時点の初回治療として推奨されるARTは「NRTI 2剤+INSTI 1剤」、「NRTI 2剤+rtvを併用したPI 1剤」、「NRTI 2剤+NNRTI 1剤」のいずれかとなる。表V-2に本ガイドラインが提唱する初回治療として選択すべき抗HIV薬の組み合わせを示す。「推奨される組み合わせ」と「代替の組み合わせ」に分けて記載した。後者は、効果と忍容性については過去の臨床試験から明らかであるが「推奨される組み合わせ」と比較した場合、長期の内服時に副作用の点でやや懸念がある組み合わせである。しかし何らかの理由で、推奨される組み合わせが使用できない(または使用が好ましくない)状況では使用して良い。推奨の根拠となる各臨床試験の要約は「HIV感染症及びその合併症の課題を克服する研究」班のホームページ(https://www.haart-support.jp/)の「初回治療の推奨処方のエビデンスとなる臨床試験」で見ることができる。

表V-2 初回治療として選択すべき抗HIV薬の組み合わせ
推奨される組み合わせ
DTG/ABC/3TC*1, 2 (AI)
DTG + TAF/FTC*3 (AII)
RAL*4 + TAF/FTC*3 (AII)
EVG/c/TAF/FTC*1 (BI)
BIC/TAF/FTC*1 (BI)
RPV/TAF/FTC*1, 5 (BII)
DRV/c/TAF/FTC*1,6 or DRV/c + TAF/FTC*7 (BII)
DRV + rtv +TAF/FTC*7 (BII)
代替の組み合わせ
DTG + TDF/FTC (AI)
RAL*4 + TDF/FTC (AI)
EVG/c/TDF/FTC*1 (BI)
RPV/TDF/FTC*1 (BI)
(DRV+rtv or DRV/c) + TDF/FTC (BI)
INSTI(インテグラーゼ阻害剤)

 推奨されるINSTIはRAL、EVG、DTG、BICである。RALは最初に開発されたINSTIであり、CYP3A4による代謝を受けず、薬物相互作用が少ないことが大きな特徴である。食事と関係なく内服できる。EFV群との5年間の比較試験の結果、EFV群よりも有意に優れたウイルス抑制効果を示した6)。またRAL群、ATV+rtv群、DRV+rtv群の96週の無作為化比較試験(ACTG A5257試験)7)では、ウイルス抑制効果と忍容性の複合解析においてPI群より有意に優れていた。1日1回内服(QD)でよい600㎎ 錠は2018年5月に承認された。海外での未治療患者に対する比較臨床試験(ONCEMRK試験)では、1200㎎(600㎎×2)1日1回投与のウイルス学的有効性は400㎎1日2回投与に対して劣らなかった8)。48週時点でのHIV-RNA 40コピー/mL未満の達成率は、1200㎎1日1回投与群が88.9%、400㎎1日2回投与群が88.3%であった(群間差(95%CI):0.5(-4.2, 5.2))。薬剤に関連する有害事象の総数は両群とも同等で(1200㎎1日1回群が24%、400㎎1日2回群が26%)、有害事象の内訳も同様であった。その後に発表された96週の結果でも、48週の結果と同様の結論であった9)

 EVGは、CYP3A4活性を阻害することによってEVGの血中濃度を上昇させるコビシスタット(Cobicistat)とTDF/FTCとの合剤として2013年5月から使用可能となった(スタリビルド配合錠®)。TDF/FTC+EFV群やTDF/FTC+ATV rtv群との無作為化比較試験(Phase III)で、それぞれの群に対する非劣性が示されている10, 11)。2016年6月には、TDFの代わりにテノホビルのプロドラッグであるTAF(tenofoviralafenamide)を加えた合剤EVG/cobi/TAF/FTCが日本で承認された(ゲンボイヤ配合錠®)。EVG/cobi/TDF/FTCとの比較では、抗ウイルス効果は劣らず腎機能や骨密度に対する影響が少ないことが示されている12, 13)。また、TDFを含む抗HIV薬を内服していた患者をEVG/cobi/TAF/FTC合剤へ変更した臨床試験においても良好な抗ウイルス効果を維持し、かつ骨密度と腎機能は改善したことが報告されている14)。ただし、食中・食直後の内服が必要であること、CYP3Aの阻害薬であるコビシスタットを含むため薬物相互作用に注意が必要であること、を十分に理解してから使用する必要がある。

 ドルテグラビル(DTG)は、2014年3月末に日本で承認された(テビケイ錠®50mg)。2NRTIs+RAL群との無作為化比較試験(Phase III)ではRAL群に対する非劣性が示され15)、TDF/FTC/EFV群および2NRTIs+DRV rtv群との無作為化比較試験(Phase III)においては、それぞれの群に対する優越性が示されている16, 17)。主にUGT1A1の基質であり、CYP3A4でもわずかに代謝される。食事とは関係なく服用可能である。未治療患者およびインテグラーゼ阻害薬以外の治療経験のある患者に対しては50mgを1日1回投与であるが、インテグラーゼ阻害薬に対する耐性を有する患者には、50mgを1日2回投与する点に注意が必要である。2015年3月には、合剤であるDTG/ABC/3TC(トリーメク配合錠®)が承認された。

 ビクテグラビル(Bictegravir; BIC)は最も新しいインテグラーゼ阻害薬で、BIC/TAF/FTCの合剤として2019年3月に日本で承認された(ビクタルビ配合錠®)。未治療患者に対して二つの大規模な無作為化比較試験(Phase III)の結果が発表されている。DTG+TAF/FTC群との比較試験(GS-US-380-1490)において、48週時点での50コピー/mL未満達成率はBIC群で89%、DTG群で93%であり、ウイルス学的有効性はDTG群に対して劣らなかった(P=0.12)18)。DTG/ABC/3TC群との比較試験(GS-US-380-1489)でも非劣性が示され19)、48週時点での50コピー/mL未満達成率はBIC/TAF/FTC群で92.4%、DTG/ABC/3TC群で93%であった(P=0.78)。有害事象の頻度と重症度は、いずれの試験においても対象群と同様であった(1489試験におけるnauseaの頻度はBIC群の方が少ない)。2019年3月時点で96週までのデータは公表されているが20, 21)、より長期的な効果と安全性については今後のデータを待つ必要があり、日本人に対する十分な使用歴もないため、現時点では推奨の強さはBとした(表V-2)。なお、BIC/TAF/FTC合剤は食事と関係なく服用可能である。

PI(プロテアーゼ阻害剤)

 推奨されるPIはDRVである。CYP3A4阻害薬と併用して血中濃度を上昇させる方法(boosted PI)が推奨される。初回治療患者に対するウイルス抑制効果は、LPV/r群との無作為化比較試験の結果、LPV/r群に対する非劣性が報告されている(ARTEMIS試験)22)。1日1回の内服(QD)で良いが、食中・食直後の内服が必要である。ただし、抗HIV薬の治療歴があり少なくとも1つのDRV耐性関連変異がある感染者には、600mg錠を1日2回投与する。耐性変異の生じにくさ(genetic barrierの高さ)も大きな特徴の一つである。これまでDRVの血中濃度を上昇させる方法(boosted PI)はrtv 100mg錠との併用のみであった。しかし、2016年11月にCYP3A阻害作用を持つコビシスタット150mgを含む合剤(プレジコビックス配合錠®)が承認された。大規模な無作為化比較試験は発表されていないが、約300人を対象としたsingle-armの試験結果が報告されている23)。併用NRTIの96%がTDF/FTC、対象患者の94%が初回治療という状況下で、48週時点でのHIV-RNA量50コピー/mL未満達成率は81%であった。最も多い有害事象は下痢(27%)、次いで吐気(23%)であった。DRV rtv からDRV/cに変更した場合に中性脂肪が有意に低下したという報告がある24)。今後のさらなる検討が必要である。

NNRTI(非核酸系逆転写酵素阻害剤)

 推奨されるNNRTIはRPVである。1日1回1錠のRPV/TAF/FTC(オデフシイ®配合錠、2018年8月承認)とRPV/TDF/FTC(コムプレラ配合錠®)が使用できる。未治療患者に対するEFVとの無作為化比較試験においてEFVに対する非劣性が示され25, 26)、ふらつきなどの中枢神経系の副作用は有意にRPV群の方が少なかった。1日1回投与(QD)だが、食中・食直後の内服が必要である。前述の比較試験では治療前のウイルス量が10万コピー/mLを越える症例ではウイルス学的失敗率が高いことが報告されている。プロトンポンプ阻害剤(PPI)との併用は禁忌である。また、QT延長を来す可能性が示唆され、その恐れのある薬剤と併用する場合には注意を払わねばならない。

NRTIの選択について

 キードラッグと併用するNRTIはTAF/FTC、ABC/3TCを推奨するが、それぞれの特徴を理解しておく必要がある。DHHSやEACSなど海外のガイドラインでは、ABC(を含む合剤)が推奨薬から外れていた時期があり、その主な理由は以下の3つである。(1)TDF/FTCと比較して抗ウイルス効果が劣る可能性(特に治療前のウイルス量が10万コピー/mL以上の場合)、(2)虚血性心疾患が増加する可能性、(3)重篤な過敏症が生じうる可能性、である。

 ABC/3TC群とTDF/FTC群を比較したACTG 5202試験では、治療前のウイルス量10万コピー/mL以上の患者ではABC/3TC群の方がTDF/FTC群よりもウイルス学的治療失敗に至るまでの期間が有意に短いことが報告された27)。同試験において治療前のウイルス量10万コピー/mL未満の患者では、ウイルス学的治療失敗に至るまでの期間は同等であった28)。別の報告(HEAT試験)では、治療前のウイルス量10万コピー/mL以上と未満の患者群間で96週時点でのウイルス量50コピー/mL未満達成率に有意差はなかった29)。しかし、別な報告(ASSERT試験)によると30)、48週時点でウイルス量が50コピー/mL未満達成率はABC/3TC群では59%であったのに対し、TDF/FTC群では71%であった。これらの結果の解釈にあたっては、各試験の主要評価項目が異なること、併用薬が異なること(ACTG 5202試験ではEFVまたはATVrtv、HEAT試験ではLPV/r、ASSERT試験ではEFV)、などを勘案する必要がある。日本からは、ウイルス量10万コピー/mL以上の患者80名を対象としてTDF/FTC+DRV rtv+群とABC/3TC+DRV rtv群とを比較した48週までの観察研究があり、ウイルス学的失敗までの期間には差がなかったことが示されている31)

 一方、ABCの使用により虚血性心疾患が増加する可能性については、2008年に発表されたD:A:D試験で心筋梗塞との関連が指摘され32)、より長期にわたる解析でも増加することが報告された33)。だが、ACTG 5202試験やHEAT試験では、TDF/FTCとの比較において明らかな虚血性心疾患の増加は指摘されていない。FDA(The US Food and Drug Administration)が行ったメタ解析の結果においても、心筋梗塞とABCの使用との間には有意な相関はみられていない34)

 欧米ではABC内服患者の数%に過敏症がみられ、このABC過敏症とHLA B*5701の間に強い相関関係があるため、米国DHHSガイドラインにおいては、ABC/3TC合剤の使用に当たってはあらかじめ患者のHLAを調べ、HLA B*5701陽性者にはこれを使用しないことを推奨している。しかし、この相関は白人、ヒスパニック、タイ人において統計学的に有意であるが黒人においては有意差がなく、ABC過敏症を規定する因子が他にも存在することが推測されている35)。HLA B*5701のアレル頻度は欧米において2〜8%と高いが、東アジアでは1%以下(日本人は0.1%36))と頻度が低い。そのため、東アジア人においてHLA B*5701アレルの有無とABC過敏症の発症頻度の関係を統計学的に検定した報告はなく37)、現時点では日本人を含む東アジア人において両者の相関関係は不明と言わざるを得ない。参考になる情報としては、SunらがABCを投与した台湾人337名を調査し、ABC過敏症の診断基準に合致する3症例は全例がHLA B*5701陰性であったと報告している38, 39)。また、ABCを投与された337症例中1例がHLA B*5701陽性で、この症例はEFVによると思われる皮疹を発症したが、診断基準上はABC過敏症の診断基準に合致しなかった(「ABC過敏症を除外できず」に該当)。一方、吉野らはABCを処方した88症例(86名が日本人)を調査し、ABC過敏症が疑われた症例は4名であったが全例HLA B*5701陰性であったと報告している40)。したがって、日本人を含む東アジア人では、過去に報告されたABC過敏症は全てHLA B*5701陰性ということになり、あらかじめHLAB*5701の有無を調べておいてもABC過敏症の頻度を減らすことは困難と推測される。以上の事実から、本ガイドラインでは人種として東アジア人に属する日本人の場合はABC過敏症の危険が低いと判断する。

 一方、TDF/FTCは尿細管障害などの腎機能障害が生じることがある41, 42)。TDF投与と腎機能障害に関する最近の報告では、GallantらがTDF投与群と他のNRTI服用群を24ヶ月まで比較し、GFRの減少には有意差がなかった43)。一方で、別なほぼ同期間の観察においては、TDF投与群の方が有意にGFRが低下したと報告されている44)。日本人63人を対象とした木内らの報告では、96週の観察でTDF投与群ではGFRが17mL/min/1.73m2減少し、他のNRTI使用群との差は有意であった45)。西島らも日本人のTDF使用では特に低体重の者で腎障害が見られやすいことを指摘している46)。抗HIV薬の中でTDFのみが腎機能障害をもたらすわけではないが、もともと腎機能障害を有する患者、腎機能障害をもたらす薬剤を併用しなければならない患者、腎機能障害を生じうる合併疾患を有する場合には、TDFの投与に関して十分な注意が必要である。

 テノホビルのプロドラッグであるTAF(tenofovir alafenamide)は、TDFのこれらの副作用を軽減する可能性がある。前述のEVG/cobi/TDF/FTCとEVG/cobi/TAF/FTCとの比較試験では11-13)、骨密度やeGFRの低下はTAF使用群の方が軽微であり、これらsingle tablet regimenの臨床試験の後に、TAF/FTC合剤(デシコビ配合錠®)の日本人に対する使用実績が蓄積し効果や安全性が確立しつつあるため、本ガイドラインではTAF/FTCを「推奨される組み合わせ」とし、TDF/FTCを「代替の組み合わせ」とした。(表V-2)。なお、TAF/FTC合剤はTAFの含有量によって2製剤がある。TAF 10mgを含むLT製剤と、25mgを含むHT製剤である。コビシスタットまたはリトナビル(rtv)と併用する際にはTAF含有量の少ないLT製剤を用い、それ以外ではHT製剤を使用する(表V-3)。その他、TAF/FTCとTDF/FTCの相違点としては脂質に及ぼす影響が挙げられる。TDF/FTCからTAF/FTCへの変更後に、LDL-Cなどの脂質マーカーが上昇する場合があり、テノホビルの持つ脂質低下作用の関与が示唆されている47)。しかし総コレステロール/HDL-C比に変化はなく、臨床的意義は明らかではない47)。今後のさらなる検討が必要である。またTAF/FTCは、妊婦への使用に対して十分なデータがないこと48)、リファマイシン系薬剤(リファンピシン:RFP、リファブチン:RBT)との併用は、DHHSの日和見感染症ガイドライン49)では「推奨できない」と記載されていることに注意が必要である。

表V-3 初回治療に推奨される組み合わせのイメージ
組み合わせ 服薬回数 服薬のタイミング 1日の錠剤数 1日に服用する錠剤
DTG/ABC/3TC 1 制限なし 1 572Triと書かれた薄いピンク色の錠剤
DTG + TAF/FTC 1 制限なし 2
SV572と書かれた黄色の錠剤 GSIと書かれた青色の錠剤
(HT錠)
RAL (600mg) + TAF/FTC 1 制限なし 3
242と書かれたベージュ色の錠剤 242と書かれたベージュ色の錠剤 GSIと書かれた青色の錠剤
(HT錠)
RAL (400mg) + TAF/FTC 2 制限なし 3
227と書かれたピンク色の錠剤 227と書かれたピンク色の錠剤 GSIと書かれた青色の錠剤
(HT錠)
EVG/cobi/TAF/FTC 1 食後 1 GSIと書かれた薄い緑色の錠剤
BIC/TAF/FTC 1 制限なし 1 GSIと書かれた褐色の錠剤
RPV/TAF/FTC 1 食中・食直後 1 GSIと書かれた薄い灰色の錠剤
DRV/c/TAF/FTC or
DRV+rtv+TAF/FTC
1 食中・食直後 1 または 3
JGと書かれた橙色の錠剤 または TMCと書かれた暗赤色の錠剤 NKと書かれた白色の錠剤 GSIと書かれた白色の錠剤
(LT錠)

(2)その他の薬剤

 抗HIV薬の服用は長期間にわたることから、長期内服の副作用や薬剤の飲みやすさという点も薬剤選択の際に重要な要素となる。以前に「初回治療として選択すべき組み合わせ」であったEFVを含む組み合わせ、ATV+rtvを含む組み合わせ、DRV+rtv+ABC/3TC、DRV/c+ABC/3TC、RAL+ABC/3TCは、2018年3月版以降のガイドラインでは選択すべき組み合わせに入れていない。EFVは中枢神経系の副作用への懸念50)、ATVは黄疸や尿路結石のリスク7, 51)、DRV+rtv+ABC/3TC、DRV/c+ABC/3TC、RAL+ABC/3TCは十分な臨床データの蓄積がないことなどがその理由である。しかし、TAF/FTCとTDF/FTCのどちらも使用できない状況では考慮する組み合わせとなる。さらにABC、TAF、TDFのいずれも使用できない場合は、DTG+3TCまたはDRV rtv +RAL は検討してよい3, 4)DTG+3TCについては、48週までの解析だが未治療患者に対するDTG+TDF/FTCとの無作為化比較試験(Phase III)において、ウイルス学的効果は劣らなかったという報告がある52)DRV rtv +RALは、CD4数が200/μL未満またはHIV-RNA量が10万コピー/mL以上ではウイルス学的失敗率が高いことが報告されている53, 54, 55)

 侵入阻害薬(CCR5阻害薬)のマラビロクは、2011年8月に日本国内でも初回治療薬として使用可能となった。MERIT study 56)(併用薬はAZT/3TC)では、EFV群に対して非劣性が証明されている。患者がCCR5指向性ウイルスを有する場合にのみ有効であるため、使用時には指向性検査を行うことが必要である。標準的な投与量は4錠分2であることなどを考慮すると、初回治療に使用する意義は少ないと考えられる。

 なお、これらは初回治療薬としての考え方である。治療失敗時の薬剤使用については第VI章を参照。

まとめ

 処方経験の少ない医師は、初回治療として表V-2の中のいずれかの組み合わせを処方するのがよい。表V-3は「推奨される組み合わせ」を、合剤の使用を前提とし実際に患者が1日に何個の錠剤(カプセル)を内服することになるかが理解しやすいようにして列挙したものである。服薬回数と食事制限の有無も含めて処方選択の参考にしていただきたい。副作用に関して表V-5を、服薬率の維持に関して表V-6を参照の上、患者に最適と思われるものを選択することになる。もし、表V-2以外の組み合わせを選択せざるを得ない場合でも、少なくとも表V-4に示す治療は行ってはならない。

表V-4 行ってはならない抗HIV療法
推奨できない抗HIV薬
薬剤 理由
NFV 抗ウイルス効果が劣る
推奨できない抗HIV治療
治療 理由
単剤治療、NRTI2剤または3剤による治療 抗ウイルス効果が劣る
処方の一部に含めるべきでない抗HIV薬の組み合わせ
治療 理由
Cobicistatとrtvの併用、NNRTI2剤、FTC+3TC、ETR+ブーストしないPI、ETR + ブーストしたFPV 、CD4 数>250/μLのART未経験の女性またはCD4数>400/μLのART未経験の男性へのNVP投与、ブーストなしのDRV、TAFとTDFの併用 毒性の発現率が高い、他剤の血中濃度が低下(または上昇)する、作用機序が類似しており併用効果がない、など

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