VI治療失敗時の薬剤変更

2.「治療失敗」の原因

 初回治療例で、服薬開始後6ヶ月以上経過しても血中HIV RNA量が200コピー/mL未満にまで低下しない場合や、一旦測定感度付近まで低下した血中HIV RNA量が再び増加する場合、その原因として以下の3点について考慮する必要がある。

(1)薬剤耐性ウイルスによる感染

 細菌と抗菌薬の関係と同様に、抗HIV薬の使用が拡大するにつれて薬剤耐性HIVの増加が懸念されている。耐性HIVに感染した症例に対して、その情報を考慮せずに抗HIV薬を選択しその薬剤に耐性であった場合、十分な抗ウイルス効果は期待できず治療失敗に結びつく。米国で1998年から2004年に診断された感染早期の未治療症例の調査では、19.7%の症例で何らかの薬剤耐性変異を有していたと報告された10)。同様に、ヨーロッパで1996年から2001年に診断されたもののうち、感染早期の症例の13.5%、慢性感染期の症例の8.7%に耐性変異が見られた(ともに未治療症例)11)。薬剤耐性HIV株は野生株に比べ増殖スピードが遅く、感染後時間を経るにつれて血中での割合が相対的に低下する。ヨーロッパの報告で慢性感染期の変異率が低いのは、現在の薬剤耐性検査では主要な株しか検出できないため頻度の低下した変異株が検出されなくなるためと考えられる。したがって、感染早期の症例の耐性HIV保有率が、その時点で流行しているHIVのより正確な耐性頻度と言える。わが国の薬剤耐性HIVの頻度に関しては、厚生労働科学研究「国内で流行するHIV遺伝子型および薬剤耐性株の動向把握と治療方法の確立に関する研究」班で杉浦亙研究代表者が行った調査があり、2003年1月〜2008年12月の間に診断された未治療2573例の薬剤耐性変異保有率は6年間平均すると7.7%であるが、徐々に増加傾向にあると報告されている(表VI-1)12)。薬剤のクラス別では、NRTI関連が5.5%と最も多く、次いでNNRTI関連が0.8%、PI関連が2.5%であった。この調査は感染早期と慢性感染期の症例を併せたものであり、感染早期に限れば耐性変異保有者は数%に達する可能性がある。このような症例では初回ARTに失敗する危険が高くなるわけで、今後日本での耐性頻度が高くなるにつれて新規治療者のART開始前の耐性検査の必要性が増してくると思われる。

VI-1 日本の新規感染者における薬剤耐性遺伝子変異保有率(%)
NRTI
Any 5.5
M41L 0.4
K65R 0.0
D67NGE 0.3
69ins 0.0
K70RE 0.1
V75AM 0.1
Y115F 0.1
M184VI 0.5
L210W 0.2
T215X 3.2
K219QENR 0.2
NNRTI
Any 0.8
L100I 0.0
K101E 0.1
K103N 0.6
V106AM 0.0
V108I 0.0
Y181CIV 0.1
P225H 0.0
P236L 0.0
PI
Any 2.5
L24I 0.0
D30N 0.2
V32I 0.1
M46IL 0.1
I47VA 0.1
V82AL 0.1
I85V 0.2
N88DS 0.3
L90M 0.2

総計 7.7%

(2)服薬率

 ARTにおける服薬率は、抗HIV治療の成否を分けるきわめて重要な因子であると同時に、その正確な把握がなかなか困難な因子でもある。患者は医師に「服薬忘れ」があることを告げるのに躊躇する場合が多いので、他の職種の医療従事者(看護師、薬剤師、カウンセラーなど)が関与しより正確な服薬率の把握に努めなくてはならない。

 服薬率が低下し血中薬物濃度が標的トラフ値を下回れば、HIVが再増殖し治療失敗につながるが、同じ治療失敗にも薬剤耐性HIVを伴う場合とそうでない場合の2つのパターンがある。服薬率が軽度に低下し抗HIV薬の血中濃度が低下するとHIVが再増殖し、その中に薬剤耐性HIVがある頻度で出現する。この条件下では、不十分ながらある程度抗HIV薬の血中濃度が保たれるので、野生株HIVは増殖できず耐性HIVが選択的に増殖し、患者体内の野生株HIVが耐性HIVに置き換わっていく。一方、服薬率が高度に低下している場合は薬物選択圧がかからないため野生株HIVも増殖が可能で、しかもその増殖スピードは耐性HIVよりも早いため患者体内では野生株HIVが増殖し、耐性HIVはほとんど出現しない。すなわち、軽度の服薬率の低下は耐性HIVの増殖を許し治療失敗となるのに対し、服薬がほとんどできてない場合には野生株HIVの増殖が続き治療無効となる(図VI-3)13)。いずれも治療失敗に見えるが、前者の場合は、服薬指導をして服薬率を向上させても同じ薬剤では耐性HIVのコントロールは困難で、多くは治療変更を余儀なくされるだろう。この場合でも、服薬状況の改善が出来れば、処方変更後に治療効果が期待できる。一方、後者の場合は服薬率の改善が重要であり、服薬率が改善すれば同じ処方のARTで理論的にはコントロールできる。しかし現実には、ART開始前から服薬率の重要性を説明しているにも関わらず、結果として高度に服薬率が低下している症例では、その服薬行動を阻止する要因の解明がなされない限り有効な治療効果は得られないだろう。この服薬率の維持に関しては、厚生労働科研「HIV感染症およびその合併症の課題を克服する研究」班による「HIV診療における外来チーム医療マニュアル」が参考になる14)

VI-3 服薬率と薬剤耐性変異出現率との関係
d4T+3TC+NFVとd4T+3TC+LPV/rの、縦軸が0~100の耐性変異出現率(%)と横軸が65~100の服薬率(%、ピルカウント)の、それぞれ実線と破線のグラフ。d4T+3TC+NFVは、実線は耐性変異出現率が約20%からはじまり、服薬率が80%強のときに最大値40%強の地点まで上昇していき、その後10%強の地点まで下降する。破線は耐性変異出現率が30%強からはじまり、服薬率が80%弱で最大値40%強の地点まで上昇し、その後20%弱の地点まで下降する。d4T+3TC+LPV/rは、実線は耐性変異出現率が約5%からはじまり、服薬率が80%のときに最大値約15%まで上昇し、その後約5%の地点まで下降する。破線は耐性変異出現率が0からはじまり、服薬率が80%のときに最大値約15%まで上昇し、その後0%まで下降する。
653名の初回治療例を2種類のARTメニューに割り振り、3TC耐性変異(M184V)の出現率と服薬率の関係をみたもの。実線はlogistic regression model、破線はlocal linear regression modelによる解析結果。King et al. JID 191: 2046, 2005より。

(3)血中薬物動態

 耐性変異がなく服薬率も良好と思われるにもかかわらず血中HIV RNA量のコントロールが不良な症例では、何らかの原因により抗HIV薬の血中濃度が治療目標に達していない可能性について考慮する必要がある。併用している薬剤(抗HIV薬およびその他の薬剤)との相互作用、吸収に影響を与える因子(食事と服用時間の関係、特定の食品、制酸剤)、抗HIV薬の代謝に影響を与える遺伝的背景などがある。詳細はVII章の3「抗HIV薬の代謝と薬物相互作用」を参照のこと。

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