VIII抗HIV薬の副作用

要約

  • HIV感染症に対する治療として多剤併用療法が行われるようになり、HIV感染症の予後は劇的に改善した。しかし、一部の抗HIV薬には副作用や薬物相互作用の強いものがあり、その使用にあたっては細心の注意が必要である。
  • スイスにおける抗HIV療法を受けた1,000例以上の報告では臨床症状の出現が45%で、検査値の異常が23%あったと報告されている1)。本報告がなされたのは2007年であり、その後もより副作用の少ない薬剤の開発承認がすすめられてきている。しかし、一方では抗HIV薬の長期内服に伴う副作用が後になって分かってくることもあり、現在でも治療開始および経過観察にあたっては慎重な観察が必要である。
  • 抗HIV療法によって予後が改善してきた一方で、様々な長期合併症が新たな問題となってきた。心血管疾患、慢性腎臓病、骨関連疾患などは、抗HIV薬による副作用の影響を受ける可能性があり、必要に応じて薬剤変更なども考慮しなければならない。
  • 抗HIV薬を初めて使用する場合には各薬剤の添付文書に必ず目を通していただきたい。独立行政法人医薬品医療機器総合機構(PMDA;Pharmaceuticals and Medical Devices Agency)のホームページにアクセスすることで(http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch/)、その時点での最新バージョンの添付文書を見ることができる。実際には各薬剤は併用して投与するので、選択した薬剤の副作用頻度について表V-5を参照されたい。

1.代謝異常と動脈硬化性疾患

 表VIII-1に示すように、NNRTIまたはPIを含むARTを施行中の患者では、高コレステロール血症および高中性脂肪血症の頻度が増加する。INSTIはPIに比べ、脂質代謝異常を起こしにくいことが知られている2)。PIは一般的に脂質代謝異常を起こしやすいが、ATVは脂質代謝への影響が少ない。また、LPV/rtvおよびFPVrtvは、DRVrtvまたはATVrtvと比べ、血清中性脂肪値の増加が報告されている3-5)。一方、NRTIは脂質代謝異常の副作用は少ない。抗HIV薬が脂質代謝異常を起こす分子生物学的機序は不明であるが、現象としてはapolipoprotein B、apolipoprotein C-III、apolipoprotein E、VLDLの増加がみられることが知られている6)。また、ART施行中の患者では、インスリン抵抗性の増大に伴い糖代謝異常の頻度が増加することも知られている(表VIII-1)。これは、脂肪細胞のPPARγ発現量がNRTIにより低下することや、glucose transporter 4を介した糖の膜輸送がPIにより障害されることなどが関与していると考えられている6)

VIII-1 脂質代謝などにおよぼすARTの影響
リスクファクター 各治療群におけるリスクファクター陽性の%
無治療
1,082人
抗HIV治療施行者
NRTIのみ
1,898人
+NNRTI
3,493人
+PI
7,749人
総コレステロール
(240mg/dl以上)
9.5 9.8 22.8 27.0
HDL-コレステロール
(35mg/dl以下)
35.0 24.8 19.1 27.1
中性脂肪
(200mg/dl以上)
25.9 22.7 31.8 40.0
糖尿病 1.1 2.4 3.5 2.3
高血圧
(150/100以上)
8.7 7.0 9.6 8.9

 これらのインスリン抵抗性においてはPIとの関連が指摘されており、ARTの開 始後の経過中に耐糖能異常が進行し糖尿病を発症することも多い。すでに糖尿病 を合併している例などでは、PIを避け、NNRTIまたはINSTIを基本とする組み合わせを考慮するのも一法である。

 ARTをほぼ生涯にわたって継続しなくてはならない現状を考えると、これらの代謝異常症の合併は虚血性心疾患や脳血管障害などの動脈硬化を基盤とする生活習慣病の増加を危惧させる。DAD(Data collection on Adverse event of anti-HIV Drugs)調査グループの報告では、ARTの施行期間が長いほど虚血性心疾患と脳血管障害の頻度が増加し、1年のARTへの曝露で年間発生率が26%増加することを示している7, 8)(図VIII-1)。また、NNRTIに比べPIにおいて、心筋梗塞の発生率が高いことも示している9, 10)(図VIII-2)。DRVrtvとATVrtvを比較したコホート試験においては、DRVrtvの累積使用でわずかではあるが、5年間で59%と徐々にCVDリスクを高めることが報告された11)。さらに、心筋梗塞とNRTIとの関連性については、DAD調査グループ及びSMART/INSIGHT調査グループで検討されており12, 13)、ABCがリスクを増大する可能性が示唆された。一方で、52の臨床試験における14,174例についての解析ではABCによる心筋梗塞リスク増加が認められなかったこと14)や、U.S. FDAによる26の無作為化比較試験のメタ解析では、ABCの使用と心筋梗塞のリスク上昇に相関を認めなかったことが報告されている15)。DAD調査グループは、その後もより長期にわたり大規模コホートの解析を継続し、ART全体によるリスクとともにABC使用による心筋梗塞の関連性を再び指摘した16)。HIV感染者においては、HIV感染またはHIVそのものが脂質代謝や血管内皮機能に影響を与えているとする報告もあり17-20)、心血管系に影響を及ぼす因子は非常に多いことからも、現時点では特定の薬剤が原因となる確定的な結論は出ていない状況である。これに関しては、さらなる大規模調査による検討が必要であるが、HIV感染症における長期治療経過において発症するリスクの高い合併症のひとつとして、背景に存在する高脂血症、高血圧、糖尿病、肥満、そして喫煙などの危険因子をコントロールしていくことも重要となっているといえよう。

VIII-1 ARTの期間と心・脳血管障害の発生頻度
縦軸が患者千人あたりの年間発生数で横軸がARTの期間の箱ひげ図。ARTの期間が「なし」のとき、縦軸の最大値は2強、中央値は約1、最小値は1弱。ARTの期間が一年未満のとき、縦軸の最大値は約7、中央値は4強、最小値は2強。ARTの期間が1〜2年のとき、縦軸の最大値は6強、中央値は4強、最小値は2強。ARTの期間が2〜3年のとき、縦軸の最大値は約7、中央値は約5、最小値は4弱。ARTの期間が3〜4年のとき、縦軸の最大値は8強、中央値は約7、最小値は約5。ARTの期間が4年のとき、縦軸の最大値は12弱、中央値は10弱、最小値は8弱。
D'Arminio et al. AIDS. 18:1811, 2004.より作成
VIII-2 NNRTI及びPI投与期間と心筋梗塞の発生頻度
縦軸がincidence per 1000 Person-Yrで横軸がExposure(yr)の、Protease inhibitors(1)とNonnucleoside reverse-transcriptase inhibitors(2)の箱ひげ図。Exposureが0のとき、(1)の縦軸は最大値が2、中央値が約1.5、最小値が1で、(2)の縦軸は最大値が4弱、中央値が3強、最小値が3弱。(1)のNo. of eventsが33、No.of person-yrが21,623で、(2)のNo. of eventsが136で、No. of person-yrが42,013。Exposureが1未満のとき、(1)の縦軸は最大値が4弱、中央値が2強、最小値が1強で、(2)の縦軸は最大値が5弱、中央値が4弱、最小値が3弱。(1)のNo. of eventsが21、No.of person-yrが8410で、(2)のNo. of eventsが59で、No. of person-yrが15,866。Exposureが1〜2のとき、(1)の縦軸は最大値が約4、中央値が約3、最小値が約2で、(2)の縦軸は最大値が5弱、中央値が3強、最小値が2強。(1)のNo. of eventsが33、No.of person-yrが10,947で、(2)のNo. of eventsが42で、No. of person-yrが13,476。Exposureが2〜3のとき、(1)の縦軸は最大値が5強、中央値が4強、最小値が約3で、(2)の縦軸は最大値が約6、中央値が5弱、最小値が3強。(1)のNo. of eventsが57、No.of person-yrが13,616で、(2)のNo. of eventsが47で、No. of person-yrが10,204。Exposureが3〜4のとき、(1)の縦軸は最大値が6弱、中央値が約4.5、最小値が4弱で、(2)の縦軸は最大値が7強、中央値が約5.5、最小値が4弱。(1)のNo. of eventsが64、No.of person-yrが13,742で、(2)のNo. of eventsが37で、No. of person-yrが6739。Exposureが4〜5のとき、(1)の縦軸は最大値が7弱、中央値が5強、最小値は4弱。(2)の縦軸は最大値が約5.5、中央値が4弱、最小値が2強。(1)のNo. of eventsが57、No.of person-yrが10,734で、(2)のNo. of eventsが24で、No. of person-yrが6172。Exposureが5〜6のとき、(1)の縦軸は最大値が6弱、中央値が4強、最小値が3弱。(1)のNo. of events33が、No.of person-yr7576が。Exposureが6より上のとき、(1)の縦軸は最大値が8弱、中央値が約6、最小値が4強。(1)のNo. of events47が、No.of person-yr7821が。No. of eventsの合計が345で、No. of person-yrの合計が94,469となり、合計は(1)と(2)で同じ。
縦軸がAdjusted Relative Rateで横軸がExposure(yr)の、Protease inhibitors(1)とNonnucleoside reverse-transcriptase inhibitors(2)の箱ひげ図。Exposureが0のとき、(1)と(2)の縦軸の値はどちらも1.0。Exposureが1未満の時、(1)の縦軸は最大値が2強、中央値が約1.5、最小値が1弱で、(2)の縦軸は最大値が約1.5強、中央値が1強、最小値が1弱。Exposureが1〜2のとき、(1)の縦軸は最大値が約3、中央値が2弱、最小値が約1で、(2)の縦軸は最大値が1強、中央値が1弱、最小値が0.5強。Exposureが2〜3のとき、(1)の縦軸は最大値が4弱、中央値が2強、最小値が約1.5で、(2)の縦軸は最大値が2弱、中央値が約1.5弱、最小値が1弱。Exposureが3〜4のとき、(1)の縦軸は最大値が4弱、中央値が2強、最小値が2弱で、(2)の縦軸は最大値が2強、中央値が2弱、最小値が1強。Exposureが4〜5のとき、(1)の縦軸の最大値が4強、中央値が約3、最小値が2弱で、(2)の縦軸は最大値が2弱、中央値が1強、最小値が約0.75。Exposureが5〜6のとき、(1)の縦軸は最大値が4弱、中央値が2強、最小値が約1.5強。Exposureが6より上のとき、(1)の縦軸は最大値が約6、中央値が4弱、最小値が2強。
N EngI J Med. 356:1723-35, 2007

 ART開始にあたっては代謝異常のリスクファクターを評価し、禁煙や肥満の是正などの適切な生活指導を行うとともに、PIの中では代謝異常を起こす頻度の少ないDRV、ATVを選択することや、RALやDTGなどのINSTIの使用、あるいはNNRTIの中ではEFVを避けRPVを選択するなどの工夫が必要である2)。また、TDFは、AZTやABCと比べ、脂質代謝異常が少ないことが報告されている21, 22)。これらの工夫によっても改善がみられない場合は、スタチン系またはフィブラート系の薬剤の投与が必要である。しかし、スタチン系薬剤は、CYP3A4によって代謝されるので、PIやcobiを含むレジメンとの併用には注意が必要であり、一部のスタチン系薬剤は、これらの薬剤と併用禁忌となっているので実際に使用する際は添付文書で確認する。NNRTIとの併用時には、スタチン系薬剤の増量が必要な場合がある。一方、フィブラート系薬剤は、CYP3A4ではなくCYP4Aによって代謝されるので、抗HIV薬との相互作用は問題とならない。なお、高脂血症を含むHIV感染症に合併するプライマリケアについては、米国においてIDSAのガイドラインが出されており、その対応について理解する上での参考となるであろう23)

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