XIV小児、青少年期における抗HIV療法

5.治療薬の選択

 小児HIV感染症においても抗HIV薬3剤以上の併用療法を行い、ウイルスの複製をできる限り抑え込むのが基本である。ウイルス量が成人よりも高い小児では、4剤併用のほうが3剤併用よりも効果が高い可能性を示唆する報告も以前は散見されたが12, 20)、いずれも症例数が少なく、臨床的な予後改善において現在の抗HIV薬による3剤併用が4剤併用より劣るというエビデンスはない。現在の初回治療の原則は、成人と同様、バックボーンの核酸系逆転写酵素阻害薬(nucleoside/nucleotidereverse transcriptase inhibitors:NRTI)2剤に、インテグラーゼ阻害薬(integrasestrand transfer inhibitor:INSTI)、非核酸系逆転写酵素阻害薬(non-nucleoside reversetranscriptase inhibitor: NNRTI)もしくはritonavirでブーストしたプロテアーゼ阻害薬(protease inhibitor:PI)をキードラッグとして組み合わせる3剤併用療法である。(表XIV-5、図XIV-1, 2)。

 バックボーンとして推奨される2NRTIsは、誕生から6歳未満はAZT+(3TC orFTC)(AI*)、3ヵ月以上はABC+(3TC or FTC)(AI)である。6歳以上でCrCl推定値が30mL/min以上の条件で、「INSTIあるいはNNRTI」の組み合わせる際にはTAF+FTCも推奨される。12歳以上で体重が35kg以上では、TAF+FTCは推奨される2NRTIsである。

 キードラッグとして推奨されるINSTIは、体重2kg以上の乳児および6歳までの小児ではRAL(米国FDAは生直後から使用できる乳幼児用製剤を認可)、体重30kg以上の6歳以上でDTG(AI*)、CrCl≧30mL/minかつ体重35kg以上の12歳以上でEVG/cobi/TAF/FTCの合剤としてのEVG(AI*)である。またEVG/cobi/TAF/FTCは、CrCl≧30mL/minかつ体重25kg以上の6歳以上12歳までの代替治療薬でもある(AI*)。

 キードラッグとして推奨されるNNRTIは、生後2週未満はNVPである。NVPは2週以上3歳未満の代替処方に位置付けられるが(AI)、2カ月以上3歳未満でLPV/rと比較した場合の治療失敗率が高かったとする研究があり適応が限られる21)。3歳以上に推奨されていたEFVは代替処方となった(AI*)。HIV RNA量が100,000コピー/mL以下で体重35kg以上の12歳以上にRPVは代替治療薬である(AI*)。

 キードラッグとして推奨されるPIは、修正在胎期間42週以上かつ生後2週以上3歳未満はLPV/r(AI)、3歳以上はATV/r(AI*)、3歳以上6歳未満は1日2回のDRV/r(AI*)、12歳以上で体重40kg以上は薬剤耐性変異(V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L,I54M, T74P, L76V, I84V, L89V)が無ければ1日1回のDRV/r(AI*)である。以下に推奨されるキードラッグを年齢順に再掲する。

  • 生後2週未満:NVPまたはRAL
  • 生後2週以上3歳未満:LPV/rまたはRAL
  • 3歳以上6歳未満:RALまたはATV/rまたは1日2回のDRV/r
  • 6歳以上12歳未満: DTG(体重30kg以上)またはATV/r
  • 12歳以上のSMRがⅠ〜IIIの早期思春期:
    30kg以上で:DTG
    5kg以上で:合剤(EVG/cobi/TAF/FTC)としてのEVG
    40kg以上で:ATV/r または1日1回のDRV/r

 治療開始に当たってはアドヒアランスと耐性の関係を患者と保護者にしっかり説明しておかねばならない。低年齢では薬剤の味(リトナビル含有シロップで問題となりやすい)と剤形(パウダー、シロップ、錠剤など)が忍容性に大きく影響する。

 AZTの単剤投与は、HIV感染の有無が不明の生後6週未満の新生児感染予防に限るべきであり、ひとたび感染が確認された場合は、(表XIV-5-1〜4と表XIV-5-1脚注を参照し)直ちに多剤併用治療を開始すべきである(治療を遅らせる場合でも、AZT単剤投与は中止すべきである)。米国では治療開始前の小児が薬剤耐性ウイルスを持っている頻度が上昇してきており、その耐性パターンは母子感染予防のため母親に投与されていたレジメンから推定するのは困難とされる。現在では、初回治療を開始する前にgenotypeによる薬剤耐性検査を行うことが推奨されている。(ただし、薬剤耐性検査を行ってから治療するほうが、治療の成功率が高いという明確なデータはまだない)。

 図XIV-1, 2に現在推奨される年齢別の治療薬の組み合わせ、表XIV-5-1〜4に各治療薬の小児用量と留意点をまとめた。小児でのRCTは限られていることから、推奨処方の多くは、成人での臨床試験のデータと、小児でのphase I/II試験における安全性・薬物動態データに基づいて提唱されている。表XIV-5-1〜4は米国での薬剤の認可に基づいて作成したが、小児用量は成人におけるほど確立しておらず、新しいデータが出るたびにしばしば変更が加わるので、いつも最新の情報を確認していただくことをお勧めする。新生児・乳児ではとりわけ血中濃度の個人差が大きくなるので、薬剤血中濃度のモニター(TDM)も考慮される。12歳以上で思春期後期(SMR Ⅳ〜Ⅴ)の薬剤選択は成人のガイドラインに準拠する。

図XIV-1 小児の初回治療として選択すべき抗HIV 薬の組み合わせ(US-DHHS2018 より作成)
表XIV-5(a)と同内容のものが時系列の図に合わせて、上から順にプロテアーゼ阻害薬(PI)を含む組み合わせ、非核酸系逆転写酵素阻害薬(NNRTI)を含む組み合わせ、インテグラーゼ阻害薬(INSTI)を含む組み合わせの順で記されている。
図XIV-2 小児の初回治療として選択すべき2NRTIs の組み合わせ(US-DHHS2018 より作成)
表XIV-5(b)の「特別な事情でのみ選択」を除いて同内容のものが時系列の図に合わせて記されている。
表XIV-5-1 小児の主な抗HIV治療薬(NRTI)(US-DHHS 2018より作成)
ジドブジン(レトロビル)
薬剤名 ジドブジン(レトロビル)
AZT, ZDV
国内で利用出来る小児用剤形 注射薬*
シロップ*
特記事項 在胎37週未満の母子
感染ハイリスク**ではAZT/3TC/NVPの投与が推奨される。
6週から18歳までの小児では体重換算の用量調節も可で、
4-9kgでは12mg/kg
9-30kgでは9mg/kg
30kg以上は300mgを1日2回
POとする。条件が整えばABCあるいはTAFへ変更する。
小児への投与量

生後6週まで(母子感染のリスクが低い場合***は生後4週まで)母子感染予防量として、それ以降は治療量として用いる。
静脈投与では経口量の75%を用いる。在胎週数別に以下の量を1日2回投与する。
いずれも服薬は生後6-12時間以内に開始する。

(在胎30週未満)
生後4週まで2mg/kg 、生後8~10週まで3mg/kg、それ以後12mg/kg。
(在胎30週以後35週未満)
生後2週まで2mg/kg 、生後6~8週まで3mg/kg、それ以後12mg/kg。
(在胎35週以後)
生後4週まで4mg/kg 、それ以後12mg/kg。
小児(6週から18歳まで)
180- 240mg/m2 PO を1日2回。
ラミブジン(エピビル)
薬剤名 ラミブジン(エピビル)
3TC
国内で利用出来る小児用剤形 液剤*
特記事項 抗HBV作用あり。
小児への投与量 ハイリスク母子感染予防量、治療量ともに以下の量を1日2回投与する。
在胎週数32週以降の新生児期(生後4週まで)
2mg/kg
生後4週から3ヵ月まで
4mg/kg、
生後3ヵ月から3歳まで
5mg/kg(最大150mg)。
3歳以上は
5mg/kg(最大150mg)を1日2回か、10mg/kg(最大300mg)を1日1回。
エムトリシタビン(エムトリバ)
薬剤名 エムトリシタビン(エムトリバ)
FTC
国内で利用出来る小児用剤形  
特記事項 米国では液剤あり。
抗HBV作用あり。
小児への投与量
新生児/乳児(生後3ヵ月まで)
3mg/kgを1日1回
小児(3ヵ月から17歳)
6mg/kgを1日1回(最大240mgまで)
 体重33kg以上では200mg cap.1日1回
アバカビル(ザイアジェン)
薬剤名 アバカビル(ザイアジェン) ABC
国内で利用出来る小児用剤形 液剤*
特記事項 HLA-B*5701の検査をしてからの使用を米国では推奨
小児への投与量 生後3ヵ月未満の児への使用は現在認められていない
小児(3ヵ月以降)
8mg/kg(最大300mg)を1日2回、または
16mg/kg(最大600mg)を1日1回
*思春期には300mgを1日2回または600mgを1日1回
フマル酸テノホビルジソプロキシル(ビリアード)
薬剤名 フマル酸テノホビルジソプロキシル(ビリアード)
TDF
国内で利用出来る小児用剤形  
特記事項 抗HBV作用あり。
他のARVとの合剤(ツルバダ®等)で使われることが多い。条件が整えばTAFへ変更する。
小児への投与量
2歳以上12歳未満
8mg/kg1日1回
12歳以上かつ体重35kg以上
300mgを1日1回

開始前に血清Crと尿中の蛋白・糖で腎機能を確認し、開始後も定期的検査が推奨される

テノホビルアラフェナミド
薬剤名 テノホビルアラフェナミド
TAF
国内で利用出来る小児用剤形  
特記事項 抗HBV作用あり。
テノホビルのプロドラッグ。
腎機能と骨密度への影響が少なく、ゲンボイヤ®、デシコビ®等の合剤がある。
小児への投与量 12歳以上かつ体重35kg以上の思春期から成人までEVG150mg/cobi150mg/TAF10mg/FTC200mgとして1日1錠
(CrCl<30mL/minでは使用を控える)
表XIV-5-2 小児の主な抗HIV治療薬(NNRTI)
ネビラピン(ビラミューン)
薬剤名 ネビラピン(ビラミューン)
NVP
国内で利用出来る小児用剤形 シロップ*
特記事項 2歳以上では、最初の2週間は半量、つまり1日1回で開始し、皮疹などの副作用がないことを確認後に1日2回のフルドーズに上げる
小児への投与量 (在胎32週以降)
ハイリスク母子感染予防でAZT( +3TC)に追加する投与量として、初回を生後48時間以内、2回目を初回2日後、3回目を2回目の4日後に投与。
(出生体重  1.5〜2kg) 8mg/回
(出生体重   >2kg)12mg/回
よりハイリスク母子感染予防または治療量として、
生後1ヵ月未満

(在胎34週以上37週未満)4mg/kgを1日2回で開始し、生後1週から6mg/kgを 1日2回に増量する。

(在胎37週以上)6mg/kgを1日2回で開始。

生後1ヵ月以上8歳未満
200mg/m2(最大200mg)を1日2回
8歳以上
120~150mg/m2(最大200mg)を1日2回
エファビレンツ(ストックリン)
薬剤名 エファビレンツ(ストックリン)
EFV
国内で利用出来る小児用剤形  
特記事項 3歳未満での適切な投与量のデータはない。
妊娠するかもしれない女性では潜在的な催奇形性のリスクがあると薬剤情報に記載があるが、最新の米国、英国およびWHOのガイドラインは使用を制限していない。
小児への投与量
新生児/乳児
投与を認められていない
小児(3歳以上)
10kg以上15kg未満
200mgを1日1回
15kg以上20kg未満
250mgを1日1回
20kg以上25kg未満
300mgを1日1回
25kg以上32.5kg未満
350mgを1日1回
32.5kg以上40kg未満
400mgを1日1回
40kg以上
600mgを1日1回
リルピビリン(エジュラント)
薬剤名 リルピビリン(エジュラント)
RPV
国内で利用出来る小児用剤形  
特記事項 TDF/FTCとの合剤あり(コンプレラ®配合錠)
小児への投与量 HIV RNA量が100,000コピー/mL以下で12歳以上かつ体重35kg以上の思春期から成人まで
RPV25mg/TDF300mg/FTC200mgとして1日1錠。
表XIV-6-3 小児の主な抗HIV治療薬(PI)
ロピナビル・リトナビル配合剤(カレトラ)
薬剤名 ロピナビル・リトナビル配合剤(カレトラ)
LPV/r
国内で利用出来る小児用剤形 液剤
特記事項 /kg換算と/m2換算の投与量調節法があるが、/m2換算の方式を示す。
米国には100mgLPV/25mgRTVの小児用錠もある
小児への投与量

修正在胎期間42週未満、かつ生後14日未満では毒性が高く禁忌

乳児(14日以上12ヵ月未満)
LPV/rで300mg/75mg/m2(または16mg/4mg/kg)を1日2回
小児(12ヵ月以上18歳以下)
LPV/rで300mg/75mg/m2(最大400mg/100mg)を1日2回
アタザナビル(レイアタッツ)
薬剤名 アタザナビル(レイアタッツ)
ATV
国内で利用出来る小児用剤形  
特記事項 6歳未満の小児への適切な投与量のデータは不十分。また、3ヵ月未満では高ビリルビン血症のリスクのため使用すべきでない。稀に慢性腎障害。
小児への投与量
新生児/乳児
使用を認められていない

米国には3ヵ月以上、体重5kg以上にパウダー製剤もある。

小児(6歳以上18歳未満)では、カプセル製剤で下記を1日1回食事とともに

15kg以上35kg未満
ATV 200mg + RTV 100mg
35kg以上
ATV 300mg + RTV 100mg
ホスアンプレナビル(レクシヴァ)
薬剤名 ホスアンプレナビル(レクシヴァ)
FPV
国内で利用出来る小児用剤形  
特記事項 米国では液剤あり
小児への投与量

小児(6ヵ月以上18歳未満)では、下記を1日2回食事とともに

11kg未満
FPV 45mg/kg + RTV 7mg/kg
11kg以上15kg未満
FPV 30mg/kg + RTV 3mg/kg
15kg以上20kg未満
FPV 23mg/kg + RTV 3mg/kg
20kg以上
FPV 18mg/kg + RTV 3mg/kg
ダルナビル(プリジスタ)
薬剤名 ダルナビル(プリジスタ)
DRV
国内で利用出来る小児用剤形  
特記事項 米国には75mg錠と液剤あり
3歳未満の小児には禁忌
COBIとの合剤:プレジコビックス®は小児未適応。
小児への投与量

小児(3歳以上かつ10kg以上、12歳未満)では、下記を1日2回食事とともに

10kg以上11kg未満
DRV 200mg + RTV 32mg
11kg以上12kg未満
DRV 220mg + RTV 32mg
12kg以上13kg未満
DRV 240mg + RTV 40mg
13kg以上14kg未満
DRV 260mg + RTV 40mg
14kg以上15kg未満
DRV 280mg + RTV 48mg
15kg以上30kg未満
DRV 375mg + RTV 48mg
30kg以上40kg未満
DRV 450mg + RTV 100mg
40kg以上
DRV 600mg + RTV 100mg

思春期(12歳)以降では、薬剤耐性変異が無ければ、下記を1日1回食事とともに

40kg以上
DRV 800mg + RTV 100mg

思春期以降で治療経験・薬剤耐性変異の有無に関わらず、下記を1日2回食事とともに

30kg以上40kg未満
DRV 450mg + RTV 100mg

思春期以降で治療経験と1つ以上の薬剤耐性変異が有る場合、下記を1日2回食事とともに

40kg以上
DRV 600mg + RTV 100mg
表XIV-6-4 小児の主な抗HIV治療薬(INSTI)
ドルテグラビア(テビケイ)
薬剤名 ドルテグラビア(テビケイ)
DTG
国内で利用出来る小児用剤形  
特記事項 ABC/DTG/3TCの合剤トリーメク®がある。
睡眠障害などの中枢神経症状の出現に注意。
小児への投与量

未治療あるいはインテグラーゼ阻害薬以外の抗HIV薬による治療経験があり、かつUGT1A1/CYP3A誘導薬剤を用いていない場合で、

6歳以上12歳未満の体重30kg以上40kg未満で、
35mg、1日1回、食事に関係なく

体重40kg以上で、
50mg、1日1回、食事に関係なく

ラルテグラビア(アイセントレス)
薬剤名 ラルテグラビア(アイセントレス)
RAL
国内で利用出来る小児用剤形  
特記事項 米国では,チュワブル錠と液剤あり。
早産・低出生体重児を除く母子感染ハイリスク児に、NATで感染否定されるまでか生後6 週までAZT/3TC/RALを投与する選択肢もあり。
小児への投与量

在胎37週以上かつ体重2kg以上の母子感染ハイリスクの予防あるいは治療として、

生後1週まで
1.5mg/kgの液剤を1日1回、食事に関係なく、
生後1ー4週まで
3mg/kgの液剤を1日2回、食事に関係なく、
生後4-6週まで
6mg/kgの液剤を1日2回、食事に関係なく。

生後4週以上、かつ体重3kg以上20kg未満では
 6mg/kgの液剤を1日2回、食事に関係なく。

液剤以外の服用では、体重11kg以上から
 6mg/kgのチュアブル錠か400mg錠を1日2回、食事に関係なく。

 
エルビテグラビル
薬剤名 エルビテグラビル
EVG
国内で利用出来る小児用剤形  
特記事項 ゲンボイヤ®配合錠として使われる
小児への投与量 6歳以上かつ体重25kg以上で、
 EVG150mg/cobi150mg/TAF10mg/FTC200mgとして1日1錠。
表XIV-6 小児HIV感染症において治療変更を考慮する場合
ウイルス量による判断
(1週間以上の間隔をおいた2回以上の検査値を見て判断する)
治療によるウイルス量の低下が不十分

治療開始8-12週後においてもウイルス量がベースラインから1.0log10以上減少しないか、治療開始後6ヵ月してもウイルス量が200コピー/mL未満にまで減少しない場合。

ウイルス量の再上昇

いったん検出感度以下にまで減少したHIV-RNAが、たびたび検出されるようになった場合。

ときに1000コピー/mL未満の低いウイルス量が検出されることはよくあるので、ウイルス学的失敗と考えなくてもよいが、1000コピー/mLを超えるウイルス量が続けて検出されたときはウイルス学的失敗を疑う。

免疫学的側面からの判断
(1週間以上の間隔をおいた2回以上の検査値を見て判断する)
治療による免疫の改善が不十分

5歳未満でCD4<15%の高度の免疫低下がある患児で、最初の1年間の治療でCD4が5%以上改善しない場合。

5歳以上ではCD4<200/μLの高度の免疫低下がある患児で、絶対数で50/μL以上の改善が最初の1年で見られない場合。

免疫低下の持続

5%以上のCD4陽性Tリンパ球の減少が持続する場合(5歳以上では、CD4陽性Tリンパ球の絶対数が治療前のベースラインよりも低下する場合)。

臨床的側面からの判断
  • 進行性の神経発達遅延。
  • 栄養が十分なのに成長障害(体重増加速度の持続的低下)が認められる場合。
  • AIDS指標疾患の再燃・持続や、他の重大な感染症が見られる場合。

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