抗HIV治療ガイドライン（2021年3月発行）

（1）抗HIV治療開始前の対応

　抗HIV治療開始前には、日和見合併症の有無を評価しておくことが重要である。有症状時には見逃すことは少ないと思われるが、免疫再構築症候群として認める疾患は必ずしも事前に把握できていないこともあり^8）（図X-3）、注意が必要である。胸部画像でみられた結節影が肺非結核性抗酸菌症や肺クリプトコックス症だと後日判明する症例を時に経験する。したがって、免疫不全の進行した症例、特にCD4数が50/μL未満の症例に抗HIV治療を開始する前には、眼底検査、胸部レントゲン写真、脳MRI、血清診断としてβ-Dグルカン、クリプトコックス抗原およびサイトメガロウイルス抗原は検査しておくと良い。

図X-3　免疫再構築症候群を起こした疾患の既往の有無

　また、日和見感染症を未発症の場合でもCD4数が50/μL未満で抗HIV治療を開始していない症例には非結核性抗酸菌（Mycobacterium avium complex）症^25）、200/μL未満の症例にはニューモシスチス肺炎の予防をすることで、病原体抗原量を減少させ、免疫再構築症候群の発症リスクを減らすことができる可能性がある。

　抗HIV治療開始前に発症した日和見合併症の治療後、いつから抗HIV治療を始めるかについてもはっきりした結論は出ていない。免疫再構築症候群を回避するためには、体内の病原体の抗原量を十分に減らしてから抗HIV治療を開始することが望ましいが、免疫不全の進行した症例で抗HIV治療開始をいたずらに遅らせることは、日和見合併症の発症リスクがあり、悩ましい問題である^2）。現時点では、ケースバイケースとなる。わが国においては現在のところ抗HIV治療開始が待てそうな症例では、ニューモシスチス肺炎、サイトメガロウイルス感染症の場合は3週間の治療終了後、非結核性抗酸菌症、結核症の場合は、1～2カ月間の治療後に抗HIV治療を始める傾向にある。一方、進行性多巣性白質脳症やカポジ肉腫などでは、早期に抗HIV治療を導入する。しかし、進行性多巣性白質脳症ではIRISが起こり易いので、副腎皮質ステロイド薬を併用しながら抗HIV治療を開始する試みが始められている^26）。Tanら^27）は進行性多巣性白質脳症の免疫再構築症候群症例では副腎皮質ステロイド薬を早期に開始し、緩徐に減量することが有用であると報告している。中枢気道にカポジ肉腫病変が存在する症例では、免疫再構築症候群を発症した場合致死的な危険性を生じる可能性もあり、慎重な判断が求められる^28）。

　海外からは日和見感染症を発症した症例においても早期に抗HIV治療を開始することの意義が報告され始めている。Zolopaら^29）は、日和見感染症治療開始後14日以内に抗HIV治療を開始する早期導入群の方が抗HIV治療を遅らせて始める群に比べ新たなAIDS指標疾患の発症や死亡が有意に少なく、IRISの発症率に差がないことを報告している（ACTG A5164 study）。Abayら^30）は、結核合併AIDS症例の抗HIV治療開始時期に関する6つの臨床試験をメタ解析し、抗結核治療開始後早期に抗HIV治療を始めることでIRISの発症率は高くなるが、全死亡を有意に減少させ、特にその傾向はCD4数が50/μL未満症例で顕著であることを報告している（表X-11）。クリプトコックス髄膜炎合併AIDS症例では、Makadzangeら^31）が早期に抗HIV療法を導入すると死亡率が高く、生存期間が短いと報告し、その原因としてIRIS発症の関与を考察している。Boulwareら^32）は抗HIV治療早期群と待機群でIRISの発症率には有意差はないが、26週までの死亡率は早期群の方が有意に高いと報告している。クリプトコックス髄膜炎症例における抗HIV治療導入時期についてのシステマティックレビューでは、診断後4週以内の抗HIV治療導入群では死亡リスクが高いが、IRISがその要因であるかは明確にはなっていない^33）。これらの結果をもとにDHHSガイドライン^34）では、結核症でCD4数が50/μL未満の場合は結核治療後2週以内に抗HIV治療を開始することを強く推奨し（AI）、50/μL以上の場合は8週以内に抗HIV治療を開始することを勧めている（AⅠ）。また、IAS-USA Panelガイドラインでも日和見感染症合併症例では出来れば2週以内の早期に抗HIV治療を導入することを勧め（AⅠ）、結核合併症例についてはDHHSガイドラインとほぼ同様の内容となっている（AI）。ただし、クリプトコックス髄膜炎、結核性髄膜炎の症例では慎重に対応することが記載されている^35）。実臨床では推奨期間に抗HIV治療を開始することが困難なことも多い。渡邉ら^36）はCD4数が50/μL未満のHIV感染症合併結核患者18例で2週以内に抗HIV治療を開始できた症例は3例（16％）であったが、抗HIV治療が遅れても予後への影響は少なかったと報告している。また抗HIV治療が遅れる原因は抗結核薬の副作用が最も多かったと指摘している。2019年にはトキソプラズマ症とニューモシスチス肺炎発症例を対象にした無作為・前向き研究が報告され、日和見感染症治療開始後7日以内に抗HIV治療を開始する早期導入群と日和見感染症治療終了後に抗HIV治療を開始する待機群では免疫再構築症候群や他の合併症の発症率、免疫学的およびウイルス学的治療効果に有意差はないと記されている^37）。また、TEMPRANO試験^38）やSTART試験^39）ではCD4数が500/μL超のHIV感染者で抗HIV治療を早期実施群と待機群に分け活動性結核の発症を比較したところ、早期実施群が待機群より結核発症が抑制されたことを報告している。早期の抗HIV治療導入は、CD4数が高くても起こる合併症の発症を予防する効果があることを示唆するもので、免疫再構築症候群の予防にも有利にはたらくと思われる。表X-12には、米国の日和見感染症ガイドライン^40）に記載されている主な合併症発症時の抗HIV治療開始時期を示すが、まだ推奨レベルの低いものもあるので今後のエビデンスの集積が待たれる。

表X-11　結核治療とART開始時期に関する比較試験のメタ解析結果

表X-12　日和見感染症発症時の抗HIV治療開始時期

　わが国のHIV診療医は日和見感染症の病状が安定した後に抗HIV治療を開始する傾向にあるが、2週以内を治療開始時期であると考える者も増えてきている（図X-4）。現時点では日和見感染症の感染臓器、重症度、免疫不全の程度、治療による副作用の有無、薬物相互作用やアドヒアランスなどを勘案し、可能な範囲で早期に抗HIV治療を導入することが望ましい（BIII）。

図X-4　HIV診療医93名の抗HIV治療導入時期に関する考え方

　Meintjesら^41）は、結核によるparadoxical IRISに対するプレドニゾロンの予防効果を無作為二重盲検試験（対照はプラセボ）で評価している。CD4数が100/μL以下で、有効な抗結核治療開始後30日以内に抗HIV治療を開始するナイーブ症例を対象としている。プレドニゾロンは抗HIV治療開始48時間以内に始め、40mg/日を14日、20mg/日を14日投与する。IRISの累積発生率はプレドニゾロン群が32.5％、プラセボ群が46.7％で、相対リスクは0.70（95％ CI：0.51-0.96、p＝0.03）と予防効果を認め、重篤な副反応や感染症発症もみられなかったと報告している。ただし、神経系および心膜炎症例は除外している。このようにparadoxical IRISの予防法にかかわる試みが始められている。

（2）免疫再構築症候群への対処

　免疫再構築症候群を発症した場合も、有効な抗HIV治療をできる限り継続するように対応することが基本である。図X-5には、HIV感染者に炎症性病態の増悪をみた場合の考え方、対応をフローチャートで示す^5）。

　免疫再構築症候群への対処方法には、その疾患自身に対する治療と過剰な炎症のコントロールとがある。疾患が感染症である場合には、病原体の増殖がなければ、抗微生物薬の投与は不要とする考え方もある^42）。しかし、臨床的に病原体の増殖がないことを証明することは難しく、免疫再構築症候群の病態が軽症で経過をみることができる場合を除けば、抗微生物薬の継続や開始が必要であり、治療経過によっては抗微生物薬の追加・変更を考慮する場合もある。炎症のコントロールの方法には、NSAIDsや副腎皮質ステロイド薬の投与がある。副腎皮質ステロイド薬は、臓器の機能障害が重篤な場合、生命の危機がある場合、他の方法が無効な場合などに考慮する。副腎皮質ステロイド薬の投与方法も決まったものはないが、プレドニゾロン1～2mg/kg/日相当で1～2週継続後に週から月単位で減量する方法などがある（BII）^{43, 44）}。

　免疫再構築症候群のために抗HIV治療を中止せざる得ないこともあるが、その基準も決まっていない。現時点では、抗HIV治療を継続することで免疫再構築症候群の病態が生命を脅かす場合や副腎皮質ステロイド薬が無効な場合などに、抗HIV治療の中止を考慮する（BIII）。

図X-5　免疫再構築症候群に関連した対応のアルゴリズム

　Haddowら^45）は抗HIV治療を開始した成人498名を24週間フォローする前向き調査を実施したところ、114名（22.9％）でIRISを発症した。フォロー期間の死亡例25名中6名（24％）、抗HIV治療薬の変更・中断例35名中10名（29％）、入院例65名中13名（20％）はIRISが原因であった（図X-6）。

図X-6　抗HIV治療後24週以内にみられた有害事象とその原因

　免疫再構築症候群は、患者にとっては苦痛であり、医療者にとっては治療計画の妨げとなることから、避けるべき問題と認識してきた。しかし、Parkら^46）は日和見感染症を発症し、かつ免疫再構築症候群を発症した症例の長期予後が免疫再構築症候群を発症しなかった症例に比べ、良好であることを報告した。

　したがって、免疫再構築症候群を単純に抗HIV治療の副作用と位置付けてしまうと免疫再構築症候群の真の病態を見誤る可能性もあり、今後の研究成果が注目される。